Medicamento contra o câncer reaproveitado pode tratar diabetes estimulando células acinares pancreáticas a produzir insulina

Em 2016, os pesquisadores da Universidade de Pittsburgh, Dr. Farzad Esni, Ph.D., e Jing Hu, Ph.D., fizeram um experimento em ratos onde excluíram uma das duas cópias do gene que codifica uma enzima chamada quinase de adesão focal (FAK ). Eles estavam interessados ​​no papel da FAK no cancro do pâncreas, mas uma descoberta surpreendente levou a investigação numa direcção muito diferente.

“O pâncreas parecia estranho, quase como se estivesse tentando se regenerar após uma lesão”, disse Esni, professor associado de cirurgia na Pitt e membro do UPMC Hillman Cancer Center e do McGowan Institute for Regenerative Medicine.

Ainda mais estranho, um aglomerado de células no pâncreas expressava insulina e amilase. Em ratos normais e em humanos, o hormônio regulador do açúcar no sangue, a insulina, é produzido pelas células beta, enquanto a amilase, uma enzima digestiva, é produzida pelas células acinares. As funções das células acinares e beta são muito distintas, por isso não fazia sentido que o aglomerado de células parecesse uma combinação das duas.

“Havia três explicações possíveis para o que vimos nos ratos mutantes”, disse Esni. “Poderia ter sido apenas um artefato do nosso experimento, as células beta poderiam ter começado a produzir amilase ou as células acinares poderiam ter começado a produzir insulina – o que seria o Santo Graal.”

Esni e a sua equipa encontraram de facto este Santo Graal. Em um novo Comunicações da Natureza No artigo, os pesquisadores mostram que uma droga inibidora de FAK, que foi estudada no tratamento do câncer, converteu células acinares em células produtoras de insulina derivadas de acinares (ADIP) e ajudou a regular a glicose no sangue em ratos diabéticos e em um único primata não humano.

As descobertas sugerem que os inibidores da FAK podem ser um novo caminho como substituto da terapia com insulina em pacientes diabéticos. Sem insulina suficiente, os pacientes com diabetes correm o risco de hiperglicemia, ou níveis elevados de açúcar no sangue, o que pode danificar vasos sanguíneos e órgãos e levar a ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais e outras complicações graves.

Para investigar os efeitos das células ADIP num modelo animal de diabetes, os investigadores eliminaram parcial ou completamente as células beta dos animais com uma dose baixa ou alta de um composto chamado estreptozotocina, imitando a diabetes. Em seguida, eles trataram os ratos com um tratamento de 3 semanas com um medicamento oral inibidor de FAK chamado PF562271 ou placebo.

Os camundongos tratados com inibidor de FAK recuperaram cerca de 30% de sua massa original de células beta, e o tratamento melhorou parcialmente a hiperglicemia. Estes resultados persistiram até ao final da experiência, várias semanas depois, sugerindo que um tratamento único pode trazer benefícios a longo prazo para o controlo da diabetes.

A equipe também examinou os efeitos do inibidor de FAK em um único primata não humano. Depois que quatro macacos receberam estreptozotocina indutora de diabetes, eles precisaram de 5 a 20 unidades de insulina por dia para controlar a glicose no sangue. Em seguida, os pesquisadores trataram um desses macacos diabéticos com um tratamento de 3 semanas com inibidor de FAK. Seis semanas mais tarde, as necessidades de insulina do animal diminuíram 60%, uma melhoria estável que continuou sem tratamento adicional até ao final da experiência, quatro meses depois.

A ideia de estimular as células acinares a produzirem insulina não é nova, mas os inibidores de FAK podem ter um caminho de tradução mais suave do que as abordagens genéticas, porque o medicamento já foi testado em ensaios de fase 1 sobre o cancro. Também é administrado por via oral, o que é mais simples do que ferramentas genéticas complicadas que envolvem a entrega viral de genes estranhos ou fatores genéticos que ativam genes.

“Funcionalmente, as células ADIP devem ser semelhantes às células produtoras de insulina derivadas de células acinares em outros estudos, mas uma distinção importante é que as nossas células realmente se infiltraram em ilhotas pancreáticas pré-existentes, onde normalmente residem as células beta”, disse Esni. “Nossas células podem aproveitar o ambiente das ilhotas, onde têm acesso aos vasos sanguíneos para monitoramento da glicose, o que as torna muito mais potentes”.

Com a esperança de lançar um ensaio clínico para testar o inibidor de FAK em pacientes com diabetes, Esni e sua equipe estão agora planejando experimentos de longo prazo em camundongos para observar a duração do controle da hiperglicemia após um único curso da droga em modelos de camundongos para o tipo 1 ou diabetes tipo 2. Eles também estão investigando os efeitos da inibição da FAK em tecidos pancreáticos de doadores humanos.