YBX1 como um regulador chave da captação mitocondrial de piruvato

A metástase do câncer é uma área crucial na pesquisa do câncer que afeta diretamente a sobrevivência dos pacientes e os resultados do tratamento. As células cancerígenas frequentemente sofrem alterações metabólicas adaptativas durante a metástase de órgãos in situ para órgãos distantes para superar a privação de energia e alcançar uma rápida proliferação no ambiente alterado.

Estudos demonstraram que a maioria das células tumorais metastáticas adquire maior capacidade glicolítica. No entanto, o estudo dos alvos da metástase do câncer é limitado pela compreensão limitada dos mecanismos relativos à homeostase metabólica do câncer.

Recentemente, o laboratório Hai-Long Piao do Instituto de Física Química de Dalian, Academia Chinesa de Ciências, descobriu que a proteína 1 de ligação à caixa Y (YBX1), uma proteína de ligação a DNA/RNA anteriormente conhecida, reside no espaço intermembranar mitocondrial (IMS ) e interage com a proteína transportadora de piruvato para inibir a entrada de piruvato nas mitocôndrias, o que facilita a metástase do câncer.

Suas descobertas, agora publicadas na revista Metabolismo da Vida oferecem uma ideia nova para o desenvolvimento de medicamentos direcionados para a metástase do câncer.

YBX1 é uma proteína clássica de ligação a DNA/RNA que regula muitas proteínas alvo altamente relacionadas ao desenvolvimento de tumores e metástases. No presente estudo, os pesquisadores descobriram que a proteína YBX1 rara estava localizada nas mitocôndrias em células de fibroblastos embrionários de camundongos (MEF), enquanto a localização mais mitocondrial da proteína YBX1 estava em células tumorais, bem como em células HEK-293T de rim embrionário humano.

Usando espectrometria de massa de interação de proteínas, os pesquisadores descobriram que YBX1 nas mitocôndrias interage com o transportador de piruvato mitocondrial (MPC) 1/2 e, combinando ainda mais experimentos de imunoprecipitação e transferência de energia de ressonância de fluorescência, eles descobriram que a proteína YBX1 pode se ligar ao MPC1/ 2 e inibem a entrada de piruvato nas mitocôndrias através de seu domínio estrutural de choque frio.

Analisado por isótopo estável ¹³Tecnologia de rastreamento de glicose e piruvato marcada com C, os pesquisadores descobriram que a regulação negativa da proteína YBX1 nas células promoveu a conversão de piruvato nas mitocôndrias para produzir citrato e alanina, bem como oxaloacetato, o que aumentou a taxa de consumo de oxigênio celular e reduziu a produção de intracelular. ácido láctico, bem como a dependência das mitocôndrias da glutamina.

Finalmente, em células tumorais e em ratos xenoenxertados com células tumorais, os investigadores descobriram que a inibição do complexo MPC1/2 pelo YBX1 não alterou a capacidade proliferativa das células, mas sim promoveu a capacidade metastática das células tumorais.

Fornecido por Frontiers Journals