Cancro de mama RE+/HER2- precoce. Abemaciclib reduz em 28% o risco de doença invasiva

Qual a incidência da metastização no cancro da mama? E no cancro da mama RE+/HER2-?

Na Europa e em Portugal são diagnosticados por ano mais de 400 mil e 7 mil novos casos, respetivamente, de cancro da mama, o que dá uma probabilidade de uma mulher ter cancro da mama ao longo da vida de 1 em 7.

Dos novos casos, pelo menos 65% serão luminais Her2-. A incidência de cancro da mama aumenta com a idade e, aproximadamente, 8 em cada 10 casos são diagnosticados acima dos 50 anos.

A incidência e mortalidade por cancro estão a aumentar em todo o mundo, devido principalmente ao envelhecimento da população e maior exposição hormonal ambiental.

A prevalência está a aumentar, devido por um lado ao aumento da incidência e, por outro, à melhoria no tratamento.

Quais os órgãos mais afetados pelas metástases associadas a um cancro da mama?

Os ossos, pulmão, fígado e cérebro são os órgãos alvo comuns para as metástases de cancro da mama, além dos gânglios linfáticos.

No caso do cancro da mama metastático RE+/HER2-, o mais comum, que tratamentos estão disponíveis?

Além de hormonoterapia isolada e quimioterapia, desde há poucos anos os inibidores de ciclinas CDK4/6 em combinação com hormonoterapia tornaram-se o novo “standard of care” para o tratamento do cancro da mama avançado hormono-dependente Her2 negativo. Adicionalmente, temos o anti-mTOR everolimus e finalmente a terapia alvo alpelisib em associação com fulvestrant para mulheres pós-menopáusicas com mutação PIK3CA.

Que papel têm os iCDK4/6 no tratamento destes doentes e até que ponto já estão consolidados na prática clínica?

Os inibidores de ciclinas impedem a hiper-fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb), bloqueando a progressão do ciclo celular da fase G1 à fase S da divisão celular, controlando dessa forma a hormonorresistência e inibindo o crescimento do tumor.

A eficácia comprovada e a boa tolerância global dos iCDK4/6 estabelecem-nos como o novo padrão para qualquer doente RE+/HER2- com doença metastizada, exceto aquela com crise visceral.

A combinação de inibidores de ciclinas e hormonoterapia demonstrou ser superior a hormonoterapia isolada quanto a sobrevivência global (cerca de 25% de redução de risco de morte) e a sobrevivência livre de progressão (cerca de 45% de redução do risco de progressão), independentemente das linhas de tratamentos, idade, status do recetor de progesterona e de menopausa, locais metastáticos e estado de resistência endócrina. Além disso, mais do que duplicam a taxa de resposta, o que se torna particularmente vantajoso numa doente sintomática e/ou com elevada carga tumoral.

Os inibidores de ciclinas oferecem em geral a oportunidade de uma vida mais longa (nalguns ensaios ultrapassando a barreira dos 5 anos) e certamente com mais qualidade do que com quimioterapia.

Quando estão disponíveis todos os iCDK4/6, qual a importância de individualizar a terapêutica, de modo a melhorar os resultados? Por exemplo, em doentes pós-menopáusicas, com doença exclusivamente óssea ou visceral, etc.

O contexto da doença (hormono-sensibilidade, hormono-resistência secundária ou primária, metastização visceral ou óssea isolada), a experiência prévia com cada um dos três inibidores, as comorbilidades do doente e o perfil de toxicidade de cada um devem ser tidos em conta na hora de selecionar o inibidor de ciclinas.

As doentes com metastização óssea e visceral têm igual aumento da PFS com inibidores de ciclinas, embora o benefício seja maior nas doentes não expostas previamente a quimioterapia.

A neutropenia não associada a infeção é o seu principal efeito secundário, sobretudo no palbociclib e no ribociclib, devendo ainda este ser administrado com cautela em doentes com patologia cardíaca ou disfunção hepática por estar associado a prolongamento do intervalo QT e maior hepatoxicidade. Por seu lado, o abemaciclib, que inibe preferencialmente as CDK4, está associado a maior incidência de diarreia, mas a neutropenia é menos comum e oferece a vantagem de atravessar a barreira hemato-encefálica, o que pode ser importante na metastização cerebral.

Enquanto o palbociclib e o ribociclib são administrados em toma única diária durante 21 dias consecutivos em ciclos de 28 dias, com uma semana de pausa, o abemaciclib é tomado de modo contínuo duas vezes por dia.

Na presença de insuficiência renal ou hepática graves, está recomendada a redução de dose e a vigilância mais estreita.

Os doentes com metastização visceral devem fazer quimioterapia ou há espaço para os iCDK4/6?

As doentes com metastização visceral apresentaram igual benefício com inibidores de ciclinas, que demonstraram transversalmente aumento de PFS e, nalguns ensaios, de OS. Embora não haja ensaios comparando diretamente inibidores de ciclinas com quimioterapia, os resultados de eficácia dos primeiros parecem ser superiores aos da quimioterapia, além da manifesta maior tolerabilidade.

Qual a percentagem de doentes que são resistentes à hormonoterapia e, nestes casos, qual é o iCDK4/6 ideal? Existem diferenças entre os iCDK4/6?

Um dos principais problemas no tratamento da doença luminal avançada é a resistência à hormonoterapia (HT), que se define como resistência primária se ocorrer recidiva durante os 2 primeiros anos de HT adjuvante ou doença invasiva nos primeiros 6 meses de HT paliativa, enquanto que a resistência secundária é definida como recidiva após os 2 primeiros anos de HT adjuvante ou nos 12 meses após a conclusão da HT adjuvante ou doença invasiva depois de 6 meses de HT paliativa.

O abemaciclib e o ribociclib revelaram particular eficácia em doentes com hormono-resistência, mas só o primeiro distinguiu – no Monarch 2 – os grupos de resistência primária e de resistência secundária, tendo em ambos os casos sido demonstrado superioridade face a fulvestrant isolado. O ribociclib apresentou os resultados de eficácia em conjunto e o palbociclib apenas provou benefício no subgrupo de resistência secundária.

No caso do abemaciclib, como descreveria a sua experiência clínica no que diz respeito à utilização deste fármaco? Quais às estratégias adotadas para prevenção da diarreia?

Temos comprovado na prática clínica, que supera as 25 mulheres no nosso serviço regional, a eficácia relatada nos ensaios Monarch 2 e Monarch 3, particularmente nos quadros de doença agressiva, como metastização visceral, recidiva precoce e hormono-resistência primária e secundária. Além do prolongamento da sobrevivência, apraz constatar o alívio sintomático precoce e a manutenção da qualidade de vida. Quanto à toxicidade gastrointestinal, ela é comum em grau ligeiro a moderado nos primeiros meses, mas autolimitada no tempo e fácil de gerir com medidas dietéticas e loperamida em SOS, não tendo levado nenhuma das nossas doentes a suspender a terapêutica por esse motivo. Mesmo a redução de dose não é mais frequente neste fármaco que nos demais inibidores. O segredo para estarmos tranquilos quanto à diarreia é a prevenção, o ensino e a explicação dos sinais de alarme, o acompanhamento regular e a disponibilidade e o conhecimento das equipas médica e de enfermagem.

O que pode representar a mais recente aprovação da EMA para utilização do abemaciclib também nos casos de cancro da mama RE+/HER2- precoce, como tratamento adjuvante?

O abemaciclib combinado com hormonoterapia em contexto adjuvante na doença precoce de alto risco alcançou um notável aumento da sobrevivência livre de cancro invasivo (IDFS) comparando com hormonoterapia isolada no estudo MonarchE, na ordem dos 28% de redução de risco de doença invasiva, o que o catapulta para uma das mudanças mais importantes na prática clínica em 2022, mesmo antes de conhecermos os resultados finais de sobrevivência global.

SO