Covid19 – O vírus ataca as mitocôndrias, dando continuidade a uma antiga batalha evolutiva

Vírus e bactérias têm uma longa história. Como os vírus não podem se reproduzir sem um hospedeiro, eles atacam bactérias há milhões de anos. Alguns daqueles bactérias eventualmente se tornaram mitocôndriasadaptando-se sinergicamente à vida dentro de células eucarióticas (células que possuem um núcleo contendo cromossomos).

Em última análise, mitocôndria tornaram-se as potências dentro de todos células humanas.

Avanço rápido para o aumento de novos coronavírus, como SARS-CoV-2, e o disseminação global do COVID-19. Aproximadamente cinco por cento das pessoas infectadas com SARS-CoV-2 sofrem de insuficiência respiratória (baixo nível de oxigênio no sangue) necessitando de hospitalização. No Canadá, cerca de 1,1% dos pacientes infectados (quase 46.000 pessoas) morreram.

Esta é a história de como uma equipe, reunida durante a pandemia, reconheceu o mecanismo pelo qual esses vírus estavam causando lesão pulmonar e diminuindo os níveis de oxigênio em pacientes: é um retrocesso à guerra primitiva entre vírus e bactérias – mais especificamente, entre este novo vírus e a descendência evolutiva de bactérias, nossas mitocôndrias.

O SARS-CoV-2 é o terceiro novo coronavírus a causar surtos humanos no século 21, seguindo SARS-CoV em 2003 e MERS-CoV em 2012. Precisamos entender melhor como os coronavírus causam lesão pulmonar para nos prepararmos para a próxima pandemia.

Como o COVID-19 afeta os pulmões

Pessoas com pneumonia grave por COVID-19 geralmente chegam ao hospital com níveis de oxigênio excepcionalmente baixos. Eles têm duas características incomuns distintas de pacientes com outros tipos de pneumonia:

• Primeiro, eles sofrem lesões generalizadas nas vias aéreas inferiores (os alvéolos, que é onde o oxigênio é absorvido).
• Em segundo lugar, eles desviam o sangue para áreas não ventiladas do pulmão, o que é chamado de incompatibilidade ventilação-perfusão. Isso significa que o sangue está indo para partes do pulmão onde não será suficientemente oxigenado.

Juntas, essas anormalidades reduzem o oxigênio no sangue. No entanto, a causa dessas anormalidades era desconhecida. Em 2020, nossa equipe de 20 pesquisadores em três universidades canadenses começou a desvendar esse mistério. Propusemos que o SARS-CoV-2 piorou a pneumonia por COVID-19 ao atingir as mitocôndrias nas células epiteliais das vias aéreas (as células que revestem as vias aéreas) e nas células do músculo liso da artéria pulmonar.

Já sabíamos que as mitocôndrias não são apenas a força motriz da célula, mas também seus principais consumidores e sensores de oxigênio. As mitocôndrias controlam o processo de morte celular programada (chamada apoptose) e regulam a distribuição do fluxo sanguíneo no pulmão por um mecanismo chamado vasoconstrição pulmonar hipóxica.

Este mecanismo tem uma função importante. Ele direciona o sangue das áreas de pneumonia para os lobos pulmonares mais bem ventilados, o que otimiza o consumo de oxigênio. Ao danificar as mitocôndrias nas células musculares lisas da artéria pulmonar, o vírus permite que o fluxo sanguíneo continue nas áreas de pneumonia, o que também reduz os níveis de oxigênio.

Parecia plausível que o SARS-CoV-2 estivesse danificando as mitocôndrias. Os resultados desse dano – aumento da apoptose nas células epiteliais das vias aéreas e perda da vasoconstrição pulmonar hipóxica – estavam tornando lesão pulmonar e hipoxemia (baixa de oxigênio no sangue) pior.

Nossa descoberta, publicada em Biologia Redoxexplica como o SARS-CoV-2, o coronavírus que causa a pneumonia por COVID-19, reduz os níveis de oxigênio no sangue.

Mostramos que o SARS-CoV-2 mata as células epiteliais das vias aéreas danificando suas mitocôndrias. Isso resulta em acúmulo de líquido nas vias aéreas inferiores, interferindo na captação de oxigênio. Também mostramos que o SARS-CoV-2 danifica as mitocôndrias no artéria pulmonar Células musculares lisasque inibe a vasoconstrição pulmonar hipóxica e reduz os níveis de oxigênio.

Atacando as mitocôndrias

Os coronavírus danificam as mitocôndrias de duas maneiras: regulando a expressão gênica relacionada às mitocôndrias e por interações diretas proteína-proteína. Quando o SARS-CoV-2 infecta uma célula, ele sequestra a maquinaria de síntese de proteínas do hospedeiro para fazer novas cópias do vírus. No entanto, esses as proteínas virais também têm como alvo as proteínas do hospedeiro, fazendo com que elas funcionem mal. Logo descobrimos que muitas das proteínas celulares hospedeiras visadas pelo SARS-CoV-2 estavam nas mitocôndrias.

As proteínas virais fragmentam as mitocôndrias, privando as células de energia e interferindo em sua capacidade de detecção de oxigênio. O ataque viral às mitocôndrias começa poucas horas após a infecção, ativando genes que quebram as mitocôndrias em pedaços (chamado fissão mitocondrial) e tornam suas membranas permeáveis ​​(um passo inicial na apoptose chamado despolarização mitocondrial).

Em nossos experimentos, não precisamos usar um vírus replicante para danificar as mitocôndrias – basta introduzir proteínas únicas de SARS-CoV-2 para causar esses efeitos adversos. Esse dano mitocondrial também ocorreu com outros coronavírus que estudamos.

Estamos agora desenvolvendo medicamentos que podem um dia neutralizar o COVID-19, bloqueando fissão mitocondrial e apoptose, ou preservando a vasoconstrição pulmonar hipóxica. Nossos esforços de descoberta de medicamentos já nos permitiram identificar um promissor inibidor de fissão mitocondrial, chamado Drpitor1a.

O especialista em doenças infecciosas de nossa equipe, Gerald Evans, observa que essa descoberta também tem o potencial de nos ajudar a entender o Long COVID. “As características predominantes dessa condição – fadiga e disfunção neurológica – podem ser devidas aos efeitos prolongados do dano mitocondrial causado pela infecção por SARS-CoV-2”, explica ele.

A batalha evolutiva em curso

Esta pesquisa também tem um ângulo evolutivo interessante. Considerando que as mitocôndrias já foram bactérias, antes de serem adotadas pelas células na sopa primordialnossas descobertas revelam um cenário Alien versus Predator no qual os vírus estão atacando “bactérias”.

As bactérias são regularmente atacadas por vírus, chamados bacteriófagos, que precisam de um hospedeiro para se replicar. As bactérias, por sua vez, contra-atacam, usando uma antiga forma de sistema imunológico chamada sistema CRISPR-cas, que corta o material genético dos vírus. Os humanos exploraram recentemente este sistema CRISPR-cas para uma descoberta de edição genética vencedora do Prêmio Nobel.

A competição contínua entre bactérias e vírus é muito antiga; e lembre-se de que nossas mitocôndrias já foram bactérias. Portanto, talvez não seja surpreendente que o SARS-CoV-2 ataque nossas mitocôndrias como parte da síndrome COVID-19.

Pivô pandêmico

Os membros originais da equipe deste projeto são pesquisadores do coração e do pulmão com experiência em biologia mitocondrial. No início de 2020, decidimos aplicar isso em outro campo – virologia – em um esforço para fazer uma pequena contribuição ao quebra-cabeça do COVID-19.

A equipe diversificada que montamos também trouxe expertise em biologia mitocondrial, fisiologia cardiopulmonar, SARS-CoV-2, transcriptômicaquímica sintética, imagem molecular e doenças infecciosas.

Nossa descoberta deve muito aos nossos colaboradores de virologia. No início da pandemia, o virologista da Universidade de Toronto Gary Levy nos ofereceu um coronavírus de camundongo (MHV-1) para trabalhar, com o qual usamos para fazer um modelo de pneumonia por COVID-19. Che Colpitts, virologista da Queen’s University, nos ajudou a estudar a lesão mitocondrial causada por outro beta coronavírus humano, HCoV-OC43.

Finalmente, Arinjay Banerjee e sua equipe especializada em virologia SARS-CoV-2 da Organização de Vacinas e Doenças Infecciosas (VIDO) em Saskatoon realizou estudos importantes do SARS-CoV-2 humano nas vias aéreas células epiteliais. O VIDO é um dos poucos centros canadenses equipados para lidar com o vírus SARS-CoV-2 altamente infeccioso.

O especialista em microscopia de super-resolução de nossa equipe, Jeff Mewburn, observa os desafios específicos que a equipe teve de enfrentar.

“Tendo que seguir numerosos e extensos protocolos COVID-19, eles ainda foram capazes de exibir uma flexibilidade incrível para reequipar e reorientar nosso laboratório especificamente no estudo da infecção por coronavírus e seus efeitos nas funções celulares/mitocondriais, tão relevantes para nossa situação global. ” ele disse.

Esperamos que nossa descoberta seja traduzida em novos medicamentos para combater futuras pandemias.

Este artigo é republicado de A conversa sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.