Reprogramação de células imunológicas mostrou combater o melanoma

A inibição do miR223 reduz a progressão do câncer em peixe-zebra. A) Pigmentação da barbatana caudal quantificada por análise de limiar da região da cauda (contorno pontilhado vermelho) em peixes juvenis cancerosos Ras;WT de 1 mês de idade versus Ras;miR223KO. B) Gráfico de pontos mostrando a porcentagem de pigmentação quantificada das regiões fotografadas em (A) e (1). C) Expressão de Ras-GFP na área da cauda (contorno pontilhado vermelho) de peixes adultos Ras;WT cancerosos de 8 meses de idade versus Ras;miR223KO equivalente. D) Gráfico de pontos mostrando os níveis de expressão Ras-GFP como quantificados pela contagem de pixels fluorescentes (FPC) das regiões fotografadas em (C) e (2). E) Ras;WT cancerígeno de 1 ano de idade versus Ras;miR223KO peixe adulto com (ou não) uma massa tumoral (contorno vermelho) na cauda. F) Gráfico de barras mostrando a porcentagem de peixes cancerosos com ou sem tumor de cauda quantificado a partir das regiões fotografadas em (E) e (3). G) Gráfico de pontos mostrando a área do tumor quantificada a partir das regiões fotografadas em (E) e (3). H) Gráfico de barras mostrando a porcentagem de Ras;WT cancerígeno versus Ras;miR223KO peixes adultos com tumores de barbatana caudal e qualquer tumor adicional (ou não), quantificado a partir das regiões fotografadas em (4)–(6). I) Gráfico de barras mostrando a porcentagem de peixes adultos cancerosos de 1 ano de idade com ou sem tumor, quantificados a partir das regiões fotografadas em (E) e (3), que estão expressando miR223sponge em neutrófilos (lyz:miR223esponge-positivo), macrófagos (mpeg1:miR223sponge-positivo), ou ambas as linhagens, em um fundo Ras;WT. J) Gráfico de barras mostrando a porcentagem de peixes adultos cancerosos de 1 ano de idade com ou sem tumor, quantificados a partir das regiões fotografadas em (E) e (3), que estão superexpressando miR223 em neutrófilos (lyz:miR223-positivo), macrófagos (mpeg1:miR223-positivo), ou ambas as linhagens, em fundos Ras;WT ou Ras;miR223KO; linha tracejada vermelha marca a porcentagem de controle Ras;WT peixe (lyz:miR223–mpeg1:miR223-duplo negativo) com tumor. Os esquemas de acompanhamento ilustram o estágio de desenvolvimento (juvenil ou adulto) e a área de imagem (caixa delineada em preto) usada para cada experimento. Os dados são agrupados de três experimentos independentes e analisados ​​usando o teste ANOVA unidirecional com o teste de comparações múltiplas de Bonferroni (B), teste de Mann-Whitney bilateral não pareado (D,G) ou teste exato de Fisher (F,H-J) , ns p ≥ 0,05, *p pppn = número de peixes. Barras de escala = 1 mm. Crédito: Ciência Avançada (2022). DOI: 10.1002/advs.202202717

Uma nova maneira de reprogramar nossas células imunológicas para encolher ou matar células cancerígenas mostrou funcionar no câncer de pele, de outra forma difícil de tratar e devastador, o melanoma. A descoberta liderada pela Universidade de Bristol, publicada em Ciência Avançada hoje, demonstra uma nova maneira de limpar células pré-cancerosas em estágio inicial e até mesmo células tumorais em estágio avançado.

Usando cápsulas artificiais em miniatura chamadas protocélulas projetadas para implantar cargas de reprogramação que são absorvidas por células inflamatórias (glóbulos brancos), os cientistas mostram que foram capazes de transformar essas células em um estado que as torna mais eficazes em retardar o crescimento e matar células de melanoma. Eles mostraram que isso era possível para células imunes animais e humanas.

O estudo é o primeiro a testar a capacidade de uma protocélula de fornecer cargas para reprogramar células imunes e oferece um novo alvo promissor para o desenvolvimento de imunoterapias contra o câncer.

Paul Martin, Professor de Biologia Celular na Escola de Bioquímica da Universidade de Bristol e um dos principais autores do estudo, explicou o que acontece quando nosso sistema imunológico entra em contato com células cancerosas: “Nossas células imunológicas têm uma capacidade de vigilância que lhes permite detectar células pré-cancerosas que surgem em qualquer tecido do corpo. estimular a progressão do câncer. Queríamos testar se seria possível reprogramar nosso sistema imunológico para matar essas células em vez de alimentá-las.”

Primeiro, a equipe testou a prova de conceito em larvas de peixe-zebra que são usados ​​devido à sua translucidez, permitindo que os pesquisadores observem as células imunes inflamatórias interagindo com as células cancerígenas de maneiras que não são possíveis em nossos próprios tecidos.

As protocélulas carregadas com moléculas anti-miR223 que se ligam e interferem na maquinaria de sinalização nas células imunes inflamatórias e funcionam prolongando efetivamente seu estado pró-inflamatório, demonstraram conduzir interações célula-câncer imune alteradas, retardando o crescimento de células cancerígenas e levando ao aumento da morte de células tumorais nas larvas.

Para descobrir se essa abordagem pode ser ampliada como uma estratégia terapêutica viável para diminuir cânceres maiores, mais estabelecidos e em crescimento, o experimento foi repetido em peixes adultos com melanomas de cauda, ​​mostrando que essa abordagem inibiu significativamente o crescimento de células de melanoma.

Para investigar completamente a viabilidade do uso de protocélulas para fornecer cargas anti-miR223 de “reprogramação” em humanos, o experimento foi realizado novamente usando um ensaio in vitro com células imunes humanas primárias do laboratório Toye, também na Escola de Bioquímica de Bristol. Os resultados deste experimento demonstraram que as protocélulas foram capazes de entregar e reprogramar efetivamente células imunes humanas em direção a um estado pró-inflamatório mais persistente e potencialmente anticancerígeno.

O professor Stephen Mann, da Escola de Química de Bristol e do Max Planck Bristol Center for Minimal Biology, acrescentou: “Nossos resultados destacam os benefícios terapêuticos de aproveitar a imunidade do hospedeiro para erradicar cânceres e demonstrar a viabilidade do uso de protocélulas para fornecer cargas para reprogramar células imunes inatas. nossos experimentos em zebrafish são estudos pré-clínicos iniciais, nossos resultados indicam que o mesmo é possível para humanos células imunespelo menos in vitro, e pode ser reprogramado da mesma forma para suprimir o crescimento do câncer.”