Tofacitinib mostra-se promissor em pacientes com esclerodermia, pesquisadores otimistas para a próxima fase do estudo

Transcriptomas e proporções de populações de células dos participantes do estudo. Análise combinada de transcriptomas scRNA-Seq da pele de 15 participantes com dcSSc na linha de base e 6 semanas após o tratamento com tofacitinib (n = 10) ou placebo (n = 5; A). Agrupamentos de células (n = 49) são numerados com tipos de células com base em genes marcadores conhecidos indicados à direita. A proporção de células em cada grupo por subgrupos de participantes: linha de base tratada com placebo (PBO-Bsl) e biópsias de linha de base tratadas com tofacitinibe (TOFA-Bsl) e de 6 semanas (TOFA-W6) de 6 semanas (PBO-W6) (B). As estrelas indicam aglomerados de células endoteliais e pericitos mostrando proporções aumentadas de células após tofacitinibe (P JCI Insight (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.159566

A esclerose sistêmica – ou esclerodermia que afeta a pele e os órgãos internos – é uma das doenças autoimunes mais raras, afetando cerca de 100.000 pessoas (principalmente mulheres) nos Estados Unidos. No entanto, a esclerose sistêmica é devastadora – tem a maior taxa de mortalidade entre as doenças reumáticas, de acordo com Dinesh Khanna MBBS, M.Sc., diretor do Michigan Medicine Scleroderma Program.

E sem tratamentos licenciados disponíveis para este subconjunto de pacientes com esclerodermia, os pesquisadores de reumatologia estão constantemente buscando oportunidades para usar recursos e tecnologia que se mostraram benéficos no tratamento de outras doenças autoimunes e doenças reumáticas.

Um recurso que os médicos da Michigan Medicine e da Universidade de Pittsburgh exploraram recentemente na esclerose sistêmica em estágio inicial foi uma artrite reumatóide aprovada pela FDA medicamento, tofacitinibe. Seus objetivos para o estudo incluíam descobrir se a droga era segura em pacientes e entender como a droga funcionaria mecanicamente no nível celular na doença.

“Queríamos entender primeiro se havia algum benefício clínico do tofacitinibe para os pacientes, mas também estávamos perguntando quais são as diferenças nas células da pele saudável versus células da esclerose sistêmica… como o medicamento funciona?” disse Khanna.

Em seu novo estudo publicado em JCI Insight, os pesquisadores descobriram que o tofacitinibe foi bem tolerado entre pacientes com esclerose sistêmica precoce e descobriram que a droga afetava principalmente a proteína, o interferon, tanto em fibroblastos quanto em células de queratinócitos.

O tamanho da amostra do estudo consistiu em 15 pacientes com esclerose sistêmica cutânea difusa precoce – pacientes com endurecimento da pele e problemas com órgãos. Do total de participantes, 10 pacientes receberam 5 miligramas de tofacitinib duas vezes ao dia, e o restante recebeu placebo em um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo.

Ao longo do período de teste de 24 semanas, os pesquisadores não encontraram nenhum paciente que apresentasse efeitos adversos graves antes ou no final do estudo. Além disso, para medir a eficácia do tofacitinib, o escore cutâneo de Rodnan modificado (mRSS) e outras medidas foram usados ​​com os pacientes para medir a melhora ao longo do estudo.

Esses resultados mostraram que a pontuação média do mRSS e outras medidas melhoraram ao longo do estudo. Além disso, os pacientes que receberam placebo receberam tofacitinibe de rótulo aberto após 24 semanas e houve melhora contínua durante as 24 semanas seguintes, indicando melhora na medida.

“Estamos muito satisfeitos em descobrir que a droga é segura de usar e pode ser reaproveitada para o tratamento da esclerose sistêmica”, disse Khanna, “mas o que tornou este estudo inovador foi o uso da tecnologia de célula única”.

Os participantes do estudo fizeram uma biópsia de pele no início do estudo e, novamente, seis semanas depois de receberem tofacitinibe ou placebo. Em seguida, os médicos usaram a tecnologia relativamente nova – sequenciamento de RNA de célula única – para observar o mecanismo do tofacitinibe em ação nas células da pele dos participantes do estudo.

“Este trabalho destaca a capacidade do sequenciamento de RNA de célula única para determinar como os estados de doença são mantidos e como várias populações de células na pele, tanto fibroblastos, células da pele e células imunes comunicar, fornecendo poder inigualável para abordar os mecanismos da doença e como as drogas, como o tofacitinib, funcionam em uma doença em que não foram usadas anteriormente”, disse Johann Gudjonsson MD, Ph.D., professor de dermatologia e colaborador deste estudo.

Além de descobrir como o tofacitinibe inibe as células que ajudam a formar o tecido conjuntivo (fibroblastos) e pele células (queratinócitos), os pesquisadores descobriram que a droga tinha efeito mínimo sobre as células T – os importantes glóbulos brancos que são essenciais no sistema imunológico.

“Como descobrimos que a droga estava funcionando em uma parte (mecanismo de fibroblastos e queratinócitos), agora estamos considerando se podemos combinar tofacitinibe com outra droga com mecanismo complementar em ação, para tratar precocemente esclerose sistêmica sem causar toxicidade”, explicou Khanna.

Para entender mais sobre a droga, os pesquisadores precisarão realizar um estudo e um teste mais robustos para ver se suas descobertas recentes são verdadeiras.

“A partir desse esforço combinado entre a Michigan Medicine e a Universidade de Pittsburgh, sabemos que o medicamento é seguro e sabemos que a tecnologia (sequenciamento de RNA) é viável, agora podemos começar a utilizar a tecnologia e descobrir que tipo de terapias pode misturar e combinar que adicionará benefícios aos pacientes”, disse Khanna.

Outros autores incluem Cristina Padilla, Lam C. Tsoi, Vivek Nagaraja, Puja P. Khanna, Tracy Tabib, J. Michelle Kahlenberg, Amber Young, Suiyuan Huang, Johann E. Gudjonsson, David A. Fox e Robert Lafyatis.