Abordagem de oncologia de precisão mostra potencial para gliomas de alto grau abrigando uma mutação genética

Pesquisadores da University of Michigan Rogel Cancer Center identificaram uma nova abordagem de tratamento para um tipo agressivo de câncer cerebral pediátrico, usando terapias já aprovadas para tratar o câncer.

“Nossas descobertas têm potencial translacional imediato, o que é muito empolgante”, disse a autora sênior do estudo Maria Castro, Ph.D., professora de neurocirurgia RC Schneider Collegiate e professora de biologia celular e de desenvolvimento na Michigan Medicine.

A equipe desenvolveu um modelo de rato de glioma pediátrico com mutação histona chamado H3.3-G34. A mutação é vista em cerca de metade das crianças com câncer no cérebro. O modelo do rato permitiu aos pesquisadores estudar o tumor‘s biologia na presença de um sistema imunológico funcional, revelando uma perspectiva promissora para a sobrevivência a longo prazo.

Os tumores com a mutação H3.3 apresentam um defeito na forma como reparam o DNA. Isso significa que os tumores são mais responsivos a radioterapia, um tratamento que funciona danificando o DNA. Combinada com a cirurgia, a radiação tem sido a terapia padrão para o glioma pediátrico de alto grau.

A descoberta também sugeriu a sinergia do efeito ao emparelhar a radiação com um inibidor de pequena molécula que prejudica ainda mais a resposta ao dano do DNA. Eles testaram isso em culturas de células humanas e camundongos usando pamiparib, um inibidor de PARP que demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica.

“Se combinarmos pequenas moléculas que inibem o reparo do DNA com a radioterapia, a radiação se torna muito mais eficaz. Vimos que essa abordagem não apenas melhorou a sobrevida média dos camundongos, mas também nos deu sobreviventes a longo prazo”, disse Santiago Haase, Ph.D ., pós-doutorando no laboratório Castro-Lowenstein. Haase é o primeiro autor do artigo, publicado no Jornal de Investigação Clínica.

Além do mais, quando os pesquisadores injetaram outro tumor nos camundongos que receberam o tratamento combinado e sobreviveram a longo prazo, 80% dos camundongos foram capazes de eliminar o novo tumor sem qualquer tratamento adicional. Isso sugere memória imunológica, que pode ser crucial na prevenção da recorrência do câncer.

“Isso é crítico”, disse Castro. “Este tumor em particular muitas vezes pode ser removido com cirurgia. Mas, cerca de um ano depois, o tumor volta – e é isso que mata o paciente. Ao combinar a radiação com uma pequena molécula que inibe o reparo do DNA, não apenas eliminamos a massa tumoral primária, mas também mas alistamos a memória imunológica para proteger esses animais da recorrência do tumor. Essa é uma consideração importante.”

Um ensaio clínico anterior testou um inibidor de PARP diferente em glioma pediátrico de alto grau, mas foi interrompido devido à fraca resposta. Os pesquisadores analisaram o inibidor usado, o veliparib, e descobriram que ele não era tão eficaz quanto o pamiparib em cruzar a barreira hematoencefálica. Além disso, não foi tão eficaz em matar o células tumorais. Quando testado em modelo animal, não forneceu benefício de sobrevida em combinação com radiação. O estudo também não selecionou pacientes com base em mutações genéticas.

“Este é um belo exemplo de como a medicina de precisão pode funcionar. Quando podemos fazer o perfil molecular de tumores, isso pode nos mostrar qual terapia implementar em relação às mutações que as células tumorais estão abrigando. Um tamanho não serve para todos”, disse. disse Pedro Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor de Neurocirurgia e professor de célula e biologia do desenvolvimento em Medicina de Michigan.

Indo um passo além, os pesquisadores também observaram pedaços de DNA fora do núcleo da célula no citoplasma, um fenômeno incomum que sugere infecção viral ou dano celular. Perseguindo isso, eles descobriram que o DNA no citoplasma estimula uma via chamada STING, que atua como um alarme para o sistema imunológico, sinalizando que algo está errado.

“A via STING foi ativada nessas células tumorais, o que sugere outro novo ângulo terapêutico pelo qual podemos tratar esses tumores, que está bloqueando a via STING”, disse Castro.

A combinação de um agonista de STING com radiação levou a sobrevivência a longo prazo e memória imunológica em 60% dos camundongos tratados.

A mutação H3.3 é rotineiramente rastreada em pacientes pediátricos com câncer. Além disso, todas as terapias testadas já são aprovadas pela FDA. Os pesquisadores estão trabalhando atualmente para traduzir suas descobertas em dois ensaios clínicos, um para testar o pamiparibe com radiação e o outro usando um agonista do STING com radiação.