As sinapses silenciosas são abundantes no cérebro adulto

Os neurocientistas do MIT descobriram que o cérebro adulto contém milhões de “sinapses silenciosas” – conexões imaturas entre neurônios que permanecem inativas até serem recrutadas para ajudar a formar novas memórias.

Até agora, acreditava-se que o silêncio sinapses estiveram presentes apenas durante o desenvolvimento inicial, quando ajudam o cérebro aprender as novas informações às quais é exposto no início da vida. No entanto, o novo estudo do MIT revelou que em ratos adultoscerca de 30% de todas as sinapses no córtex cerebral são silenciosas.

A existência dessas sinapses silenciosas pode ajudar a explicar como o cérebro adulto é capaz de formar continuamente novas memórias e aprender coisas novas sem ter que modificar as sinapses convencionais existentes, dizem os pesquisadores.

“Essas sinapses silenciosas estão procurando por novas conexões e, quando novas informações importantes são apresentadas, as conexões entre os neurônios relevantes são fortalecidas. Isso permite que o cérebro crie novas memórias sem sobrescrever as memórias importantes armazenadas em sinapses maduras, que são mais difíceis de mudar”. diz Dimitra Vardalaki, estudante de pós-graduação do MIT e principal autor do novo estudo.

Mark Harnett, professor associado de cérebro e ciências cognitivas, é o autor sênior do artigo, publicado hoje na Natureza. Kwanghun Chung, professor associado de engenharia química no MIT, também é autor.

Uma descoberta surpreendente

Quando os cientistas descobriram as sinapses silenciosas décadas atrás, elas foram vistas principalmente nos cérebros de camundongos jovens e outros animais. Durante desenvolvimento precoce, acredita-se que essas sinapses ajudem o cérebro a adquirir grandes quantidades de informações que os bebês precisam para aprender sobre seu ambiente e como interagir com ele. Em camundongos, acreditava-se que essas sinapses desapareciam por volta dos 12 dias de idade (equivalente aos primeiros meses de vida humana).

No entanto, alguns neurocientistas propuseram que as sinapses silenciosas podem persistir na idade adulta e ajudar na formação de novas memórias. Evidências disso foram vistas em modelos animais de vício, que se acredita ser em grande parte um distúrbio de aprendizagem aberrante.

O trabalho teórico de Stefano Fusi e Larry Abbott, da Universidade de Columbia, também propôs que os neurônios devem exibir uma ampla gama de diferentes mecanismos de plasticidade para explicar como os cérebros podem aprender coisas novas com eficiência e retê-las a longo prazo. memória. Nesse cenário, algumas sinapses devem ser estabelecidas ou modificadas facilmente, para formar as novas memórias, enquanto outras devem permanecer muito mais estáveis, para preservar as memórias de longo prazo.

No novo estudo, a equipe do MIT não se propôs especificamente a procurar sinapses silenciosas. Em vez disso, eles estavam acompanhando uma descoberta intrigante de um estudo anterior no laboratório de Harnett. Naquilo papelos pesquisadores mostraram que dentro de um único neurônio, os dendritos – extensões semelhantes a antenas que se projetam dos neurônios – podem processar a entrada sináptica de maneiras diferentes, dependendo de sua localização.

Como parte desse estudo, os pesquisadores tentaram medir os receptores de neurotransmissores em diferentes ramos dendríticos, para ver se isso ajudaria a explicar as diferenças em seu comportamento. Para isso, eles usaram uma técnica chamada eMAP (Análise Ampliada com Preservação de Epítopos do Proteoma), desenvolvida por Chung. Usando essa técnica, os pesquisadores podem expandir fisicamente uma amostra de tecido e, em seguida, rotular proteínas específicas na amostra, possibilitando a obtenção de imagens de altíssima resolução.

Enquanto faziam essas imagens, eles fizeram uma descoberta surpreendente. “A primeira coisa que vimos, que foi super bizarra e não esperávamos, foi que havia filopódios por toda parte”, diz Harnett.

Os filopódios, saliências de membranas finas que se estendem dos dendritos, já foram vistos antes, mas os neurocientistas não sabiam exatamente o que eles faziam. Isso ocorre em parte porque os filopódios são tão pequenos que são difíceis de ver usando técnicas tradicionais de imagem.

Depois de fazer essa observação, a equipe do MIT partiu para tentar encontrar filopódios em outras partes do cérebro adulto, usando a técnica eMAP. Para sua surpresa, eles encontraram filopodia no córtex visual do camundongo e em outras partes do cérebro, em um nível 10 vezes maior do que o observado anteriormente. Eles também descobriram que filopodia tinha receptores de neurotransmissores chamados receptores NMDA, mas não receptores AMPA.

Uma sinapse ativa típica tem esses dois tipos de receptores, que se ligam ao neurotransmissor glutamato. Os receptores NMDA normalmente requerem cooperação com os receptores AMPA para transmitir sinais porque os receptores NMDA são bloqueados por íons de magnésio no potencial de repouso normal dos neurônios. Assim, quando os receptores AMPA não estão presentes, as sinapses que possuem apenas receptores NMDA não podem passar ao longo de um corrente elétrica e são referidos como “silenciosos”.

Dessilenciando sinapses

Para investigar se esses filopódios podem ser sinapses silenciosas, os pesquisadores usaram uma versão modificada de uma técnica experimental conhecida como patch clamping. Isso lhes permitiu monitorar o atividade elétrica gerados em filopódios individuais enquanto tentavam estimulá-los, imitando a liberação do neurotransmissor glutamato de um neurônio vizinho.

Usando esta técnica, os pesquisadores descobriram que o glutamato não geraria nenhum sinal elétrico no filopódio que recebe a entrada, a menos que os receptores NMDA tenham sido desbloqueados experimentalmente. Isso oferece forte suporte para a teoria de que os filopódios representam sinapses silenciosas dentro do cérebro, dizem os pesquisadores.

Os pesquisadores também mostraram que poderiam “dessilenciar” essas sinapses combinando a liberação de glutamato com uma corrente elétrica vinda do corpo do neurônio. Essa estimulação combinada leva ao acúmulo de receptores AMPA na sinapse silenciosa, permitindo que ela forme uma forte conexão com o axônio próximo que está liberando o glutamato.

Os pesquisadores descobriram que converter sinapses silenciosas em sinapses ativas era muito mais fácil do que alterar sinapses maduras.

“Se você começar com uma sinapse já funcional, esse protocolo de plasticidade não funcionará”, diz Harnett. “As sinapses no cérebro adulto têm um limite muito mais alto, presumivelmente porque você deseja que essas memórias sejam bastante resilientes. Você não quer que elas sejam constantemente substituídas. Filopodia, por outro lado, pode ser capturado para formar novas memórias.”

“Flexível e robusto”

As descobertas oferecem suporte para a teoria proposta por Abbott e Fusi de que o cérebro adulto inclui sinapses altamente plásticas que podem ser recrutadas para formar novas memórias, dizem os pesquisadores.

“Este artigo é, até onde eu sei, a primeira evidência real de que é assim que funciona no cérebro de um mamífero”, diz Harnett. “Filopodia permite que um sistema de memória seja flexível e robusto. Você precisa de flexibilidade para adquirir novas informações, mas também precisa de estabilidade para reter as informações importantes.”

Os pesquisadores agora procuram evidências dessas sinapses silenciosas no tecido cerebral humano. Eles também esperam estudar se o número ou a função dessas sinapses é afetado por fatores como envelhecimento ou doenças neurodegenerativas.

“É perfeitamente possível que, ao alterar a quantidade de flexibilidade que você tem em um sistema de memória, se torne muito mais difícil mudar seus comportamentos e hábitos ou incorporar novas informações”, diz Harnett. “Você também pode imaginar encontrar alguns dos atores moleculares envolvidos na filopodia e tentar manipular algumas dessas coisas para tentar restaurar a memória flexível à medida que envelhecemos”.