Cientistas ligam fenômeno genético raro à função dos neurônios e esquizofrenia

Rede de genes com TREs raros que são diferencialmente expressos na esquizofrenia. As interações entre os genes foram extraídas do GeneMANIA. Os 50 genes conectados com maior pontuação foram extraídos de caminhos ou interações físicas dos dados da rede com ponderação automática. Cor do nó: cinza para genes de esquizofrenia conhecidos (definidos em Métodos), vermelho para genes eQTL com TREs raros que são expressos diferencialmente na esquizofrenia (genes CMC com eQTLs e TREs raros); e azul para genes conectados adicionais (top 50 genes) extraídos do GeneMANIA. O tamanho do nó é proporcional à força das previsões para uma determinada função do gene. Crédito: Psiquiatria Molecular (2022). DOI: 10.1038/s41380-022-01857-4

Em nossas células, a linguagem do DNA está escrita, tornando cada um de nós único. Uma repetição em tandem ocorre no DNA quando um padrão de um ou mais nucleotídeos – a unidade estrutural básica do DNA codificada na base dos produtos químicos citosina (C), adenina (A), guanina (G) e timina (T) – é repetido várias vezes vezes em conjunto. Um exemplo pode ser: CAG CAG CAG, em que o padrão CAG é repetido três vezes.

Agora, usando sequenciamento de genoma completo e técnicas de aprendizado de máquina de última geração, o laboratório da UNC School of Medicine de Jin Szatkiewicz, Ph.D., professor associado de genética, e seus colegas conduziram uma das primeiras e maiores investigações do tandem repete em esquizofreniaelucidando sua contribuição para o desenvolvimento desta doença devastadora.

Publicado na revista Psiquiatria Molecular, a pesquisa mostra que indivíduos com esquizofrenia tinham uma taxa significativamente maior de repetições raras em tandem em seus genomas – 7% a mais do que indivíduos sem esquizofrenia. E eles observaram que as repetições em tandem não foram localizadas aleatoriamente em todo o genoma; eles foram encontrados principalmente em genes cruciais para a função cerebral e conhecidos por serem importantes na esquizofrenia, de acordo com estudos anteriores.

“Achamos que esta descoberta abre portas para futuros estudos funcionais sobre o mecanismo biológico preciso de tais variantes”, disse Szatkiewicz, que também é professor assistente adjunto de psiquiatria. “Entender a causa biológica da esquizofrenia permitirá o desenvolvimento futuro de testes diagnósticos, produtos farmacêuticos eficazes e tratamentos personalizados”.

As repetições em tandem geralmente não têm implicações negativas para a saúde. No entanto, com base na localização das repetições em tandem no genoma e quanto tempo elas duram, elas podem contribuir para a doença. Por exemplo, a doença de Huntington é causada por uma repetição em tandem no gene HTT que foi anormalmente expandida. O início da doença acontecerá quando a sequência de citosina-adenina-guanina (CAG) se repetir mais de 36 vezes no gene HTT.

As expansões repetidas mais longas levam a produtos proteicos anormais com uma faixa estendida de glutamina que é tóxica para as células cerebrais. Essas repetições são herdadas e tendem a crescer cada vez mais em gerações sucessivas com o aumento da gravidade da doença ou a diminuição da idade de início.

Em seu estudo atual, Szatkiewicz e sua equipe analisaram os genomas inteiros de 2.100 indivíduos para encontrar repetições em tandem que pareciam anormalmente longas e eram únicas ou raras. Como todos os participantes forneceram acesso aos seus registros médicos, a equipe foi capaz de comparar essas longas e raras amostras de sequência de DNA repetidas de pessoas que tinham esquizofrenia com amostras de pessoas no estudo que não tinham. Isso permitiu aos pesquisadores determinar quais dessas repetições em tandem podem estar envolvidas no desenvolvimento da esquizofrenia.

Usando a análise de rede de genes, os autores deste estudo demonstraram que os genes com raras repetições em tandem encontrados na esquizofrenia afetam principalmente as funções de sinalização sináptica e neuronal. Além disso, estes genes são altamente conservados evolutivamente, indicando funções biológicas importantes e, portanto, o impacto significativo que as repetições em tandem podem exercer.

Os pesquisadores da UNC School of Medicine colaboraram com cientistas do The Hospital for Sick Children, em Toronto, para ver se esse nível aumentado de raras variantes em tandem também seria encontrado em outro grupo de amostras coletadas independentemente. As descobertas de Szatkiewicz foram replicadas na investigação canadense, indicando que essa ligação recém-descoberta entre repetições em tandem e esquizofrenia é bastante forte.

“Achamos que este é um estudo importante”, disse o co-autor sênior Ryan Yuen, Ph.D., cientista sênior do Hospital for Sick Children e professor assistente de genética molecular na Universidade de Toronto. “Estamos confiantes de que nosso trabalho lança uma luz significativa sobre o papel que as mutações de DNA repetidas em tandem desempenham no desenvolvimento da esquizofrenia”.