Doença intestinal humana rara é devido à redução na síntese de proteínas

Análise fenotípica de mutantes Mycn. Morfologia de todo o intestino visualizado via coloração HE para as seções de embrião mutante WT e mycn em 4 dpf. As setas pretas indicam células caliciformes nos intestinos WT. Os cortes foram cortados ao longo do plano sagital. Crédito: Li YF et al, 2022, Biologia PLOSCC-BY 4.0 (creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Uma diminuição na síntese de proteínas nas células do intestino em desenvolvimento contribui para um distúrbio genético raro, e um suplemento nutricional barato pode ajudar a reverter essa diminuição, de acordo com um novo estudo de Yun-Fei Li da Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang em Hangzhou, China. , e colegas. A descoberta, publicada em 1º de novembro na revista de acesso aberto Biologia PLOSé um avanço no entendimento da patogênese da doença e pode levar a novos tratamentos.

A síndrome de Feingold tipo 1 leva a múltiplos problemas no desenvolvimento, incluindo o esqueleto e sistema nervoso, mas o sintoma de maior impacto na vida dos pacientes é a atresia intestinal, ou desenvolvimento incompleto do trato gastrointestinal. O distúrbio é causado por mutações de perda de função no gene Mycn, que codifica um fator de transcrição crítico que regula a atividade de muitos genes, mas até o momento não houve modelo animal estudar os efeitos dessa perda.

Os autores criaram esse modelo usando a edição do genoma CRISPR para excluir uma porção do gene Mycn no peixe-zebra, cujo desenvolvimento intestinal compartilha semelhanças importantes com o dos humanos. Eles descobriram que a perda resultante da atividade do gene levou a uma redução dramática no tamanho do intestino, tanto em comprimento quanto no dobramento que dá ao intestino sua enorme área de superfície para absorção. Dentro de um subgrupo de células particularmente afetado no intestino em desenvolvimento, eles encontraram uma regulação negativa significativa de vários genes ribossômicos, levando à tradução gênica reduzida e síntese proteíca.

Particularmente afetados foram os genes da via de sinalização mTOR, um regulador central da síntese de proteínas; o tratamento de zebrafish de tipo selvagem com um inibidor de mTOR recapitulou os defeitos de desenvolvimento intestinal observados em mutantes Mycn. Quando os autores trataram os peixes mutantes com leucina, um aminoácido conhecido por ativar a via mTOR, o resultado foi uma normalização parcial do tamanho intestinal nos mutantes.

“Nosso trabalho mostra que durante desenvolvimento embrionário, as células intestinais, que estão em um estado altamente proliferativo, requerem altos níveis de expressão de Mycn”, dizem os autores correspondentes, Peng-Fei Xu e Xi Jin, “e que a parada da proliferação causada pela redução da síntese de proteínas foi a principal razão para a defeitos de desenvolvimento nos intestinos do mutante Mycn. Isso sugere uma possível estratégia de tratamento para os sintomas intestinais em pacientes com síndrome de Feingold tipo 1, embora a confirmação em um sistema organoide intestinal humano seja essencial”.

Os primeiros autores, Yun-Fei Li e Tao Cheng, acrescentam: “A síndrome de Feingold resultante da deficiência de Mycn foi [known] por décadas; no entanto, o mecanismo que leva à atresia gastrointestinal na síndrome de Feingold tipo 1 ainda não está claro. Desenvolvemos um modelo de peixe-zebra mutante Mycn que recapitula os principais fenótipos da síndrome de Feingold tipo 1 e também forneceu uma possível estratégia de tratamento para a síndrome de Feingold tipo 1.”