Estudo mostra que micróbios resistentes a antibióticos no intestino tornam C. difficile mais infeccioso

Clostridioides difficile, muitas vezes referido como C. difficile ou C. diff, é uma bactéria que causa doença intestinal grave e, como o próprio nome sugere, pode ser difícil de estudar e tratar. Aproximadamente 1 em cada 6 pacientes infectados com C. difficile será reinfectado dentro de dois meses. No entanto, os cientistas não descobriram por que a infecção por C. difficile é mais difícil de tratar em alguns pacientes do que em outros. O intestino humano está repleto de trilhões de micróbios, e esses micróbios influenciam a virulência de vários patógenos, mas até agora, os cientistas tinham pouco entendimento de como C. difficile coopera com a rica coleção de microorganismos no trato gastrointestinal.

Em um novo estudo em Naturezapesquisadores do Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) descobriram que o Enterococcus – um antibiótico resistente, patógeno oportunista—trabalha em conjunto com C. difficile, remodelando e melhorando o ambiente metabólico no intestino para que C. difficile possa prosperar.

“Quando falamos de infecções bacterianas, muitas vezes pensamos apenas no próprio patógeno, mas os ‘espectadores’ no intestino podem ter um grande impacto no curso da doença. infecção“, disse o autor sênior Joseph P. Zackular, Ph.D., investigador e professor assistente de Patologia e Medicina Laboratorial no Hospital Infantil da Filadélfia. “Este estudo revela que a coincidência de dois organismos patogênicos – Enterococcus e C. difficile – é mais do que uma coincidência; eles realmente tiram vantagem um do outro. Compreender esta relação, bem como outros fatores que contribuem para os resultados clínicos da infecção por C. difficile, é essencial para combater este desafio urgente de saúde pública.”

Estudos anteriores mostraram que adultos infectados com C. difficile também apresentam altos níveis de Enterococcus em seus intestinos e que Enterococcus resistente à vancomicina (VRE) frequentemente co-infecta pacientes com C. difficile. No entanto, o efeito do Enterococcus na suscetibilidade à infecção por C. difficile e nos resultados clínicos não foi estabelecido.

Para melhor definir a associação entre Enterococcus e C. difficile durante a infecção, os pesquisadores analisaram amostras de fezes de 54 pacientes pediátricos infectados com C. difficile. Consistente com estudos em adultos, os pesquisadores descobriram que as fezes desses pacientes apresentavam altos níveis de Enterococcus, bem como uma correlação positiva entre as cargas de enterococos e C. difficile.

Tendo a confirmação de que os enterococos são altamente abundantes no intestino de crianças com infecção por C. difficile e que isso se correlaciona positivamente com a carga de C. difficile, os pesquisadores validaram o mecanismo de como esses dois patógenos trabalham juntos. Usando modelos experimentais in vitro e in vivo, eles descobriram que os enterococos aumentam a virulência do C. difficile aumentando sua produção de toxinas.

Em seguida, usando dados que vão da transcriptômica à metabolômica – isto é, o estudo dos transcritos de RNA e metabólitos relacionados a esses patógenos – os pesquisadores descobriram que os enterococos remodelam o ambiente intestinal, remodelando efetivamente a casa em que o patógeno C. difficile entra e tornando-a mais propício para o patógeno prosperar. Eles descobriram que os enterococos usam arginina, um aminoácido, como energia e que, no processo de fazê-lo, o patógeno exporta ornitina, outro aminoácido. Análises posteriores mostraram que os enterococos modulam os níveis de arginina e ornitina no intestino durante a infecção por C. difficile e que a depleção de arginina desempenha um papel central na virulência de C. difficile.

Por fim, os pesquisadores exploraram se suas descobertas no laboratório se correlacionavam com as descobertas em pacientes humanos. Analisando o microbioma de crianças com infecção por C. difficile e doença inflamatória intestinal (IBD), eles descobriram que essas crianças tinham altos níveis de aminoácidos, incluindo ornitina. Eles também observaram uma correlação positiva entre cargas de C. difficile e ornitina, apoiando um papel fundamental para este aminoácido na infecção por C. difficile.

“Coletivamente, esses dados sugerem que enterococos e C. difficile interagem durante a infecção por C. difficile por meio de cross-talk metabólico para apoiar o aumento da colonização, patogênese e persistência no intestino”, disse o Dr. Zackular. “Pesquisas futuras devem explorar o direcionamento do metabolismo enterocócico – e a paisagem de aminoácidos resultante no intestino – como uma forma de alterar a patogênese do C. difficile.”

Este trabalho foi realizado em colaboração com pesquisadores da Universidade da Pensilvânia, Universidade da Flórida, Vanderbilt University School of Medicine, University of Virginia, University of Pittsburgh e University of Minnesota Medical School.