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Pesquisadores descobrem que medicamento existente pode interromper a replicação do coronavírus

Pesquisadores descobrem que medicamento existente pode interromper a replicação do coronavírus

As tiopurinas 6-tioguanina e 6-tioguanosina inibem a replicação do coronavírus. (A) Estruturas das tiopurinas utilizadas neste estudo em comparação com a guanina. (B) Células Calu-3 foram infectadas com SARS-CoV-2 em um MOI de 0,1 e depois tratadas com 6-tioguanina (6-TG), 6-tioguanosina (6-TGo) ou 6-mercaptopurina (6-MP) . Os sobrenadantes foram colhidos após 48 h e armazenados a -80°C até a titulação em células Vero’76. Células falsamente infectadas foram tratadas de forma semelhante com controle de veículo 6-TG, 6-TGo, 6-MP ou DMSO por 48 h antes de testar a viabilidade celular com CellTiter 96 AQueous One (n = 3 ± SEM). A linha pontilhada indica o Limite de Detecção. (C) Tabela de resumo de 50% de concentração citotóxica (CC50), 50% de Concentração Efetiva (CE50) e Índice de Seletividade (SI) calculado para (AC). (D) Ensaio de viabilidade celular AlamarBlue de células hTert-BJ, HCT-8 e Huh-7.5 tratadas com 6-TG (n = 3±SEM). (EH) ensaios TCID50 para (E) células HCT-8 infectadas com HCoV-OC43 e (F) células Huh-7.5 infectadas com HCoV-229E. As células foram infectadas com um MOI de 0,1 e depois tratadas com tunicamicina (Tm), 6-TG, 6-TGo, 6-MP ou DMSO (n≥3 ± SEM, a significância estatística foi determinada por ANOVA de um fator). As células hTERT-BJ foram infectadas com HCoV-OC43 (G) ou HCoV-229E (H) em uma MOI de 0,1 e tratadas com 6-TG, Tm ou DMSO. Os sobrenadantes foram colhidos após 23 h e armazenados a -80°C antes da titulação em BHK-21 ou Huh7.5 (n = 3–4 ± SEM, a significância estatística foi determinada por ANOVA unidirecional). LOD = Limite de detecção para o título do vírus. (*, pPLOS Pathogens (2022). DOI: 10.1371/journal.ppat.1010832

No início de 2020, Eric Pringle e Brett Duguay passaram grande parte do tempo em seu laboratório de microbiologia no sétimo andar do Tupper Building de Dal. Os virologistas estavam ocupados testando possíveis antivirais para coronavírus do resfriado comum e estavam obtendo resultados promissores.

A dupla, ambos pesquisadores de pós-doutorado trabalhando com o Dr. Craig McCormick, estavam estudando uma droga aprovada já sendo usada para tratar outras doenças, como câncer e síndrome do intestino irritável. Seu laboratório concluiu recentemente um estudo separado mostrando que a droga – 6-Thioguanine ou 6-TG – foi surpreendentemente eficaz na inibição da replicação do vírus da gripe no laboratório.

No entanto, quando eles estavam encerrando esse trabalho, a Organização Mundial da Saúde declarou a pandemia do COVID-19, dando início a bloqueios generalizados que fecharam laboratórios e colocaram algumas pesquisas em hiato em instituições em todo o mundo.

Exceções foram feitas para alguns pesquisadores que estudam o altamente transmissível e potencialmente letal SARS-CoV-2 e outros coronavírus.

“Foi quando decidimos: ‘Precisamos testar esse antiviral que temos para a gripe nos coronavírus'”, diz o Dr. Duguay no refeitório do laboratório movimentado e iluminado. “Então, conseguimos pegar coronavírus do resfriado comum e testamos o 6-TG imediatamente e funcionou imediatamente”.

Um ‘resultado impressionante’

Drs. Duguay e Pringle, junto com colegas do McCormick Lab, obtiveram permissão para voltar ao laboratório em março de 2020 e começaram a analisar como o 6-TG funcionaria em cepas de coronavírus do resfriado comum, como OC43 e 229E.

Assim como cientistas de todo o mundo, eles estavam tentando entender se o reaproveitamento de medicamentos existentes poderia ser um tratamento seguro e eficaz para o COVID-19. Eles estavam curiosos para saber mais sobre como os coronavírus interagem com as células hospedeiras humanas e onde estão as dependências, o que poderia ajudar a identificar onde poderiam estar seus pontos fracos.

Por fim, eles descobriram um novo efeito – ou mecanismo de ação – para o 6-TG. Em experimentos de cultura de células, eles descobriram que a droga pode inibir a replicação de coronavírus humanos, incluindo SARS-CoV-2. Ele faz isso interferindo no desenvolvimento das proteínas de pico do vírus, que são necessárias para penetrar no célula hospedeira e iniciar a infecção. Sem eles, vírus como o SARS-CoV-2 não podem interagir com a célula hospedeira ou se espalhar.

“Um dos principais resultados do tratamento com este medicamento é que ele inibe a capacidade do vírus de produzir muitas proteínas spike e incorporá-las em uma nova progênie ou vírus bebê, de modo que os vírus infantis produzidos não têm picos e, como resultado, não podem iniciar a infecção”, diz o Dr. McCormick, virologista e professor do Departamento de Microbiologia e Imunologia de Dal.

“Esse é um resultado realmente impressionante.”

Dr. Pringle explica que os picos são glicosilados, o que significa que estão cobertos de açúcares. Esses açúcares ajudam os vírus a escapar do sistema imunológico, protegendo o pico dos anticorpos.

“O que descobrimos é que o antiviral 6-TG inibe a glicosilação adequada, de modo que o pico não recebe uma cobertura de açúcar e não funciona adequadamente”, diz ele.

amortecendo o vírus

Os pesquisadores, cujas descobertas foram descritas em um artigo recente, estavam usando coronavírus do resfriado comum e colegas com quem trabalhavam nas universidades de Saskatchewan e Calgary estavam avaliando o efeito do 6-TG no SARS-CoV-2. Eles mediram quanto vírus foi produzido por uma célula infectada com o vírus versus uma tratada com a droga. A quantidade de replicação na célula tratada foi impressionantemente baixa.

“É isso que você quer que um antiviral faça – você quer que ele diminua a quantidade de vírus que está sendo produzido, de modo que ele se espalhe com menos eficácia, menos pessoas adoeçam e os que estão doentes fiquem menos doentes”, diz o Dr. Duguay.

A equipe está trabalhando com o químico medicinal e neurologista de Dalhousie, Dr. Sultan Darvesh, para entender melhor como o medicamento funciona e como ele pode ser melhorado para atingir o SARS-CoV-2 com mais eficácia. Ele está fazendo estudos computacionais observando como a droga interage com as proteínas dentro da célula. A questão é qual das muitas proteínas da célula hospedeira a droga afeta.

“Pode ser como tentar encontrar uma agulha no palheiro”, diz o Dr. Darvesh. “Queremos ver qual dessas proteínas é realmente a culpada por permitir que o vírus para obter acesso às células e, uma vez que encontramos essa proteína, podemos usar o mesmo métodos computacionais para ver se podemos fazer uma droga melhor do que 6-TG.”

“Estou muito otimista com isso medicamento.”

Os pesquisadores enfatizam que não estão incentivando as pessoas a tomar 6-TG e não há evidências até o momento de que as pessoas que o tomam por outros motivos experimentem qualquer benefício no tratamento do COVID-19. A descoberta é um primeiro passo importante em um longo processo que pode levar anos antes de produzir um tratamento para futuros surtos de coronavírus.

“Os antivirais têm um papel real a desempenhar em vírus futuros”, diz o Dr. McCormick. “O que me deixa animado é que estamos iluminando uma nova área que pode ser um novo ramo desse tipo de pesquisa, onde fornecemos evidências de que esse grupo de proteínas humanas são bons alvos e desempenham papéis importantes na infecção viral. replicação.”

A pesquisa é publicada em Patógenos PLOS.

Mais Informações:
Eric S. Pringle et al, Tiopurinas inibem o processamento e a incorporação da proteína Spike do coronavírus em vírions descendentes, Patógenos PLOS (2022). DOI: 10.1371/journal.ppat.1010832

Citação: Pesquisadores descobrem que o medicamento existente pode interromper a replicação do coronavírus (2022, 23 de novembro) recuperado em 23 de novembro de 2022 em https://medicalxpress.com/news/2022-11-drug-disrupt-coronavirus-replication.html

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