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A hipertensão arterial pulmonar é incurável, mas o estudo em modelo animal sugere que uma droga experimental pode ser eficaz

A hipertensão arterial pulmonar é incurável, mas o estudo em modelo animal sugere que uma droga experimental pode ser eficaz

Redução da proteína TCS2 em áreas SMA-positivas em pequenos APs de SM22-Tsc+/- ratos. a: Camundongos SM22-Cre foram criados com Tsc2flox/flox ratos para gerar SM22-Tsc+/- ratos. b: Análise imuno-histoquímica de seções de tecido pulmonar de SM22-Tsc2+/- camundongos para detectar TSC2 (vermelho), α-actina de músculo liso (SMA) (verde) e DAPI (azul). Imagens representativas de n = 5 WT e 7 SM22-Tsc2+/- camundongos e 5 PAs/camundongo. Barra de escala, 30μm. Crédito: Sinalização científica (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn2743

Uma droga experimental que já está em testes clínicos para outras doenças pode interromper um ciclo de feedback positivo que exacerba a hipertensão arterial pulmonar, uma condição perigosa e rapidamente fatal para a qual não há cura.

A hipertensão arterial pulmonar desenvolve-se quando pequenas artérias dentro dos pulmões tornam-se anormalmente rígidos, levando a lesões perigosamente pressão alta e eventual insuficiência cardíaca. O enrijecimento e a remodelação das artérias pulmonares também causam crescimento excessivo de células e proliferação de células musculares lisas vasculares pulmonares. Essa manifestação danifica irrevogavelmente os pulmões e prejudica a respiração.

Os pacientes sentem falta de ar, tontura e pressão no peito. Apesar de uma combinação de medicamentos e oxigenoterapia, que melhoram os sintomas, a condição inevitavelmente piora e a qualidade de vida diminui.

“A hipertensão arterial pulmonar é parcialmente causada pela proliferação de células musculares lisas vasculares pulmonares induzidas pelo endurecimento das artérias pulmonares”, relata o Dr. Yuanjun Shen, principal autor de um novo estudo na revista Sinalização científica.

Shen, do Lung Center na divisão de pulmão, cuidados intensivos e remédio para dormir na University of California, Davis, vem explorando os benefícios potenciais de um droga experimental chamado SRT2104, que parece reverter a causa da doença. A medicação experimental foi estudada como um tratamento potencial para uma ampla gama de outras condições médicas, como diabetes tipo 2, psoríase e dislipidemia.

O SRT2104 foi desenvolvido como uma pequena molécula seletiva envolvida na regulação da homeostase energética e na modulação de várias vias metabólicas. A equipe da UC Davis recorreu a modelos animais para determinar se o SRT2104 poderia oferecer benefícios de tratamento ao reverter o curso invariável da doença.

Os pesquisadores estavam bem cientes de que uma proteína chamada complexo de esclerose tuberosa 2 (TSC2) naturalmente nos pulmões pode suprimir o crescimento celular aberrante na hipertensão arterial pulmonar, o que levou Shen e colaboradores a perguntar se o TSC2 possui um papel protetor. A questão era como aumentar as proteínas TSC2 de forma segura, eficaz e abundante.

A equipe notou uma abundância anormalmente baixa de proteínas TSC2 na própria doença, especialmente nas células musculares lisas dos vasos arteriais pulmonares, que proliferam descontroladamente na doença. No exame do tecido pulmonar de 16 pacientes com hipertensão arterial pulmonar, Shen e colegas observaram as características da doença: proteínas TSC2 baixas e altos níveis de células musculares lisas vasculares pulmonares. Eles ainda encontraram vias de crescimento celular ativadas, que aumentaram a proliferação de células musculares lisas vasculares arteriais pulmonares.

Essa proliferação, por sua vez, levou a um maior enrijecimento, alimentando uma círculo vicioso– um ciclo de feedback – que piorou a remodelação de vasos nocivos. Em comparação, amostras de controles saudáveis ​​mostraram uma abundância de proteínas TSC2 e nenhuma proliferação de células musculares lisas vasculares pulmonares.

Examinando os modelos animais, Shen e seus colegas descobriram que camundongos cujo músculo liso era parcialmente deficiente em proteínas TSC2 desenvolviam-se mais rígidos. artérias pulmonares e hipertensão pulmonar. No entanto, quando a droga experimental foi administrada a cada um dos dois grupos de modelos animais, o SRT2104 restaurou a abundância da proteína TSC2, reverteu a remodelação arterial pulmonar e mitigou a hipertensão pulmonar em ambos os modelos de roedores. A equipe concluiu que o aparente cross-talk entre TSC2 e a matriz extracelular controla a proliferação vascular pulmonar porque o ciclo vicioso e os baixos níveis de proteína TSC2 não existem em camundongos tratados – ou pessoas saudáveis.

A hipertensão arterial pulmonar é considerada uma doença rara nos Estados Unidos porque menos de 200.000 pessoas são diagnosticadas anualmente. Apesar da designação de doença rara, o distúrbio é marcado por custos médicos crescentes e é responsável por perdas desproporcionalmente altas de produtividade e renda pessoal.

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA observam que a condição pode ser causada por qualquer uma das várias causas possíveis: pressão alta nas artérias dos pulmões resultante de certos tipos de doença cardíaca congênita; doença do tecido conjuntivo; doença arterial coronária; pressão alta; coágulos sanguíneos nos pulmões e doenças pulmonares crônicas, como enfisema.

A pesquisa, que examinou o medicamento experimental SRT2104, envolveu uma ampla equipe de colaboradores. Além dos investigadores da UC Davis, muitos membros da equipe estavam na Pensilvânia, no Instituto de Medicina do Coração, Pulmão, Sangue e Vascular da Universidade de Pittsburgh, bem como na Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. Outros investigadores estavam no Brigham and Women’s Hospital em Boston e na Ohio State University em Columbus.

Os pesquisadores postulam que suas descobertas podem apresentar um novo alvo de tratamento. “Nossas evidências pré-clínicas mostram que o SRT2104, que já está em testes clínicos para outras doenças, e tem um perfil de segurança favorável, tem efeitos benéficos em humanos Hipertensão arterial pulmonar e dois modelos de roedores de pulmão hipertensão garantindo uma avaliação mais aprofundada”, concluiu Shen.

Mais Informações:
Yuanjun Shen et al, Cross-talk entre TSC2 e a matriz extracelular controla a proliferação vascular pulmonar e a hipertensão pulmonar, Sinalização científica (2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn2743

© 2022 Science X Network

Citação: A hipertensão arterial pulmonar é incurável, mas o estudo em modelo animal sugere que um medicamento experimental pode ser eficaz (2022, 23 de dezembro) recuperado em 23 de dezembro de 2022 em https://medicalxpress.com/news/2022-12-pulmonary-arterial-hypertension-incurable- animal.html

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