CAR-T-cell mostra-se promissor em pacientes com linfoma do cérebro e da medula espinhal em testes iniciais

Uma terapia com células CAR-T conhecida como axicabtagene ciloleucel (axi-cel) é segura e mostra sinais encorajadores de eficácia em um pequeno estudo piloto envolvendo pacientes com linfoma cerebral e/ou medula espinhal, relatam os pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute em 64ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH).

A pesquisa apresenta um estudo molecular aprofundado de células CAR-T individuais isoladas de pacientes‘ sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR), que envolve o cérebro e a medula espinhal. Esta análise sem precedentes, conduzida em colaboração com o Cellular Therapeutics and Systems Immunology Lab (CTSI), dirigido por Leslie Kean, MD, Ph.D., no Dana-Farber and Boston Children’s Hospital, revela uma diferença surpreendente entre os dois CAR-T -populações de células: as células no LCR exibem uma assinatura molecular que indica a ativação da via do interferon, um passo importante para reunir o sistema imunológico. Esses estudos são relatados em dois resumos orais na ASH. “Para muitos pacientes com linfoma do sistema nervoso central, não há grandes opções de tratamento”, disse Caron Jacobson, MD, MMSc da Dana-Farber, que liderou o estudo e apresentará as descobertas no ASH. “Nossos resultados iniciais sugerem que expandir a aplicabilidade das células CAR-T para essa indicação pode melhorar os resultados dos pacientes”.

Os linfomas podem começar no cérebro ou na medula espinhal, ou os tumores podem se espalhar para esses locais (conhecidos coletivamente como sistema nervoso central ou SNC) depois de se originarem em outras partes do corpo. Embora a biologia subjacente desses linfomas primários e secundários do SNC possa ser bastante diferente, esses cânceres costumam ser difíceis de tratar, especialmente quando os tumores fogem dos tratamentos padrão. Nesse caso, os pacientes normalmente não vivem mais de 2 anos.

As células CAR-T, que são produzidas a partir das próprias células T de combate a doenças dos pacientes e geneticamente reprogramadas para ligar e destruir tumores, provaram ser eficazes em outras formas de linfoma. Mas sua eficácia não foi amplamente estudada no cérebro e medula espinhal. Jacobson e seus colegas sabiam que as células CAR-T podem acessar o cérebro de pesquisas anteriores, mas as toxicidades neurológicas que podem surgir durante o tratamento geraram preocupações sobre a implantação da terapia contra alvos do SNC. Por esta razão, a equipe embarcou em um ensaio clínico piloto para avaliar a segurança do axi-cel para linfoma primário e secundário do SNC.

O estudo foi planejado intencionalmente com pausas para avaliar a segurança em vários pontos e, se a qualquer momento surgissem duas ou mais toxicidades limitantes do tratamento, os pesquisadores alterariam o protocolo do estudo. No entanto, o estudo foi capaz de prosseguir sem interrupção. Os pesquisadores incluíram pacientes em duas coortes, a primeira para aqueles com linfoma apenas no SNC e a segunda para pacientes com linfoma no corpo e no SNC.

Os resultados de 9 pacientes inscritos na primeira coorte serão relatados no ASH. Até o momento, todos os pacientes receberam tratamento com axi-cel e estão pelo menos 1 mês após o tratamento. 78% dos pacientes viram seus tumores encolherem ou desaparecerem devido ao tratamento, e 67% dos pacientes apresentaram uma resposta completa, na qual seus tumores desapareceram. A duração dessas respostas foi de 10 meses. o sobrevida livre de progressão mediana foi quase um ano, e o sobrevida global mediana foi de 19 meses. Embora mais estudos clínicos sejam necessários, os dados sugerem que o axi-cel produz respostas que são potencialmente mais duráveis ​​do que os tratamentos atuais para o linfoma do SNC.

O estudo molecular foi conduzido no laboratório do Dr. Kean e liderado por Ulrike Gerdemann, MD de Dana-Farber (também do Boston Children’s Hospital), Alexandre Albanese, Ph.D., do Boston Children’s Hospital, e James Kaminski, Ph.D. , que ocupa cargos no Boston Children’s Hospital e no Broad Institute. A equipe coletou sangue e LCR de pacientes inscritos na primeira coorte. As amostras de LCR foram coletadas por meio de uma porta especializada, conhecida como reservatório Ommaya, que fica logo abaixo do couro cabeludo e permite que o LCR seja acessado com mais frequência e menos dor do que com uma punção lombar tradicional.

Amostras de sangue e LCR foram coletadas diariamente durante o período em que as células CAR-T proliferam mais rapidamente no corpo (dias 5 a 9 após o tratamento com células axi). As células CAR e não CAR-T foram isoladas e analisadas usando técnicas avançadas de célula única, incluindo sequenciamento de RNA de célula única e sequenciamento de célula única de receptores de células T.

“Esta abordagem nos dá uma oportunidade sem precedentes para explorar o ambiente imunológico do sistema nervoso central e determinar como isso se compara ao sangue periférico”, disse Gerdemann. “Além disso, podemos comparar populações de células idênticas no sangue e no LCR, obtendo uma imagem de alta resolução da dinâmica das células T e uma compreensão mais profunda do que impulsiona as respostas terapêuticas”.

Gerdemann, Kaminski, Albanese e seus colegas analisaram mais de 125.000 células individuais, representando uma técnica e clínica tour de force. A amplitude e a profundidade da investigação dos pesquisadores permitiram que eles revelassem uma assinatura molecular, exclusiva das células CAR-T no LCR, que poderia ser importante para impulsionar as respostas antitumorais. Essa assinatura revela que as células CAR-T do LCR são altamente ativadas e ativaram a via do interferon, que é importante para a atividade imunológica.

“Mais estudos dessas células prometem lançar ainda mais luz sobre sua biologia única e suas atividades no corpo”, disse Kaminski. “Este foi um esforço realmente tremendo e estamos extremamente gratos aos pacientes, médicos e pesquisadores envolvidos que fizeram isso acontecer.”

Jacobson apresentará a pesquisa de sua equipe durante a Sessão 626, Resumo 440 no domingo, 11 de dezembro às 9h45 CST.

Gerdemann apresentará as descobertas de seu grupo durante a Sessão 704, Resumo 165, no sábado, 10 de dezembro, às 12h30 CST.