Descoberta uma nova doença de epilepsia do neurodesenvolvimento e sua causa genética

Os distúrbios do neurodesenvolvimento (NDD) abrangem condições altamente prevalentes, como autismo e epilepsia, com deficiências cognitivas afetando 1-3% da população global. As encefalopatias epilépticas do desenvolvimento (DEE) são NDD caracterizadas por epilepsia e atraso no desenvolvimento ou perda de habilidades de desenvolvimento. Embora a prevalência de DEEs ainda não tenha sido determinada, estudos estimam que as epilepsias monogênicas ocorrem em cerca de 1 em 2.100 nascimentos anualmente. Um estudo recente dos laboratórios do Dr. Hsiao-Tuan Chao, professor assistente do Baylor College of Medicine (BCM) e investigador do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) no Texas Children’s Hospital, e do Dr. Pankaj Agrawal, professor da Harvard Medical School e do Boston Children’s Hospital, identificou alterações no gene do Fator de Iniciação Eucariótica 4A2 (EIF4A2) como a causa de uma nova síndrome DEE.

Esta nova descobertapublicado no Jornal Americano de Genética Humanafornece a primeira demonstração experimental de um papel causador de alterações que afetam EIF4A2 em doença humana.

Identificando indivíduos com um novo transtorno do neurodesenvolvimento

O estudo envolveu um colaboração internacional isso foi possível graças a uma ferramenta virtual chamada MatchMaker Exchange, lançada em 2013 para servir como uma plataforma integrada para clínicos e pesquisadores de todo o mundo trocarem dados fenotípicos e genotípicos que aceleram muito a descoberta genômica.

“Usando esta ferramenta, a Dra. Anna Duncan, instrutora do laboratório do Dr. Agrawal e co-autora do estudo, identificou cerca de 15 indivíduos de 14 famílias que apresentavam alterações estruturais no cérebro (observadas por imagens de ressonância magnética) e sintomas clínicos semelhantes. apresentações que incluem atrasos globais no desenvolvimento, tônus ​​muscular deficiente, deficiências na fala e epilepsia”, disse Chao. “Eles descobriram que esses indivíduos carregavam mutações espontâneas extremamente raras em uma ou ambas as cópias do EIF4A2”.

O gene EIF4A2 codifica uma helicase de RNA dependente de ATP, uma proteína que está envolvido na regulação da estrutura tridimensional (3D) de uma molécula fundamental, o ácido ribonucléico (RNA). A proteína EIF4A2 é expressa em todos os tecidos e atua como reguladora da tradução de proteínas. Pertence à família DEAD-box – um grupo de 50 proteínas intimamente relacionadas – muitas das quais regulam a tradução de proteínas, um processo molecular fundamental pelo qual os RNAs mensageiros são convertidos em suas proteínas correspondentes. Estudos anteriores implicaram EIF4A2 como crítico em Desenvolvimento cerebral e sua disfunção tem sido associada à deficiência intelectual.

Usando moscas-das-frutas para entender como mutações em elF4A causam essa síndrome

Para confirmar se essas variantes genéticas são responsáveis ​​pela sintomas neurológicos visto nesses pacientes, o co-primeiro autor, Dr. Maimuna Sali Paul, um pós-doutorando no laboratório de Chao, e o Dr.

Eles identificaram quatro variantes de EIF4A2 que afetaram resíduos conservados no gene da mosca eIF4A e foram previstos por dados de modelagem molecular para perturbar a estrutura 3D do EIF4A humano e sua interação com o RNA. O Dr. Paul descobriu que a superexpressão dessas variantes de EIF4A2 na mosca da fruta resultou

em uma variedade de defeitos comportamentais e de desenvolvimento, como defeitos motores e desenvolvimento inadequado de olhos, asas e órgãos do sistema nervoso periférico, como cerdas, uma indicação clara de sua toxicidade.

Além disso, o Dr. Paul aproveitou o conhecimento de que a perda completa de eIF4A era letal nos estágios embrionários da mosca da fruta, enquanto a redução de seus níveis em tecidos específicos era letal nos estágios embrionário ou pupal, para estudar as consequências funcionais das variantes do EIF4A2 humano. “Mais importante, quando superexpressamos o tipo selvagem EIF4A humano nos olhos das moscas sem esse gene, fomos capazes de ‘resgatar’ completamente a letalidade da pupa e restaurar a expectativa de vida normal dessas moscas”, disse o Dr. Paul. “No entanto, a superexpressão de uma variante causadora da doença resultou em um resgate fraco/parcial, enquanto os outros foram incapazes de resgatar a letalidade – uma indicação clara do papel essencial que desempenham durante o desenvolvimento”.

“Consistente com este estudo, nosso laboratório já havia descoberto que a perda de uma quinase, EIF2AK2, que regula os complexos proteicos a jusante envolvidos na tradução de proteínas, também causa deficiências neurológicas semelhantes”, disse o Dr. Chao. “Assim, nossas descobertas neste estudo ressaltam o papel crítico da regulação equilibrada da tradução de proteínas para o desenvolvimento do cérebro e manutenção da função em neurônios e células gliais. Essas descobertas revelam EIF4A2 como uma causa anteriormente não reconhecida de uma nova síndrome epiléptica do desenvolvimento.”

Fornecido pelo Texas Children’s Hospital