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Imunologistas descobrem gatilho ligado à obesidade para forma grave de doença hepática

Imunologistas descobrem gatilho ligado à obesidade para forma grave de doença hepática

Resumo gráfico. Crédito: Imunidade (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.11.013

Os imunologistas da UT Southwestern descobriram um evento patogênico chave provocado pela obesidade que pode desencadear formas graves de doença hepática gordurosa não alcoólica e potencial insuficiência hepática. A descoberta, publicada na Imunidadepoderia abrir caminho para o desenvolvimento de terapias para tratar a esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

A equipe liderada por Zhenyu Zhong, Ph.D., e Shuang Liang, Ph.D., Professores Assistentes de Imunologia, revelou que a obesidade persistente pode danificar um receptor de macrófago, chamado TREM2, desativando assim uma função crítica que, de outra forma, mantém a inflamação do fígado em Verifica. O desequilíbrio então alimenta a inflamação crônica do fígado para permitir o desenvolvimento da NASH.

A NASH é uma forma agressiva de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) – um espectro de doenças hepáticas crônicas que começam como fígado gorduroso benigno, mas podem progredir para estágios mais avançados da doença, incluindo NASH, cirrose e até mesmo carcinoma hepatocelular (HCC), a forma dominante de câncer hepático primário. Os mecanismos moleculares subjacentes que causam doença hepática progredir para NASH e além têm iludido os pesquisadores, criando obstáculos significativos para o desenvolvimento de terapias eficazes.

Preenchendo essa lacuna de conhecimento, os drs. Zhong e Liang descobriram que a obesidade dietética aumenta a expressão de TREM2 nos macrófagos que se infiltram no fígado – uma população crítica de células imunes responsáveis ​​pela remoção de hepatócitos danificados por lipídios.

“A eliminação dessas células danificadas por macrófagos (um processo também conhecido como eferocitose) é fundamental para manter o silêncio imunológico do fígado no fígado gorduroso para evitar inflamação crônica e NASH”, disse o Dr. Liang.

Ao examinar a expressão do TREM2 durante o desenvolvimento da NASH, os pesquisadores descobriram inesperadamente que a obesidade persistente prejudicou significativamente a remoção dependente de macrófagos de hepatócitos danificados por lipídios, induzindo a clivagem e a inativação do TREM2.

“Descobrimos que duas citocinas pró-inflamatórias, TNF e IL-1β, ativam uma proteinase chamada ADAM17 em macrófagos que, por sua vez, cliva e inativa TREM2. Isso leva ao acúmulo aberrante de hepatócitos moribundos carregados de lipídios no fígado, onde causam inflamação crônica do fígado e subsequente desenvolvimento de NASH”, disse o Dr. Zhong, membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center e um Cancer Prevention and Research Institute of Texas Scholar em Cancer Research na UT Southwestern. “Nós raciocinamos que o bloqueio da clivagem do TREM2 para restaurar a capacidade do macrófago de remover os hepatócitos danificados por lipídios tem um grande potencial para tratar a NASH”.

Além disso, eles descobriram que o produto clivado, o TREM2 solúvel (sTREM2), cuja abundância é drasticamente elevada na circulação de camundongos e pacientes portadores de NASH, pode servir como um biomarcador não invasivo para NASH.

O Zhong Lab está focado na compreensão dos mecanismos moleculares fundamentais pelos quais a inflamação crônica do fígado é estabelecida. “Com a epidemia de obesidade sem precedentes, a NASH tornou-se um importante distúrbio crônico do fígado, afetando aproximadamente 3% a 5% da população população global“, disse o Dr. Zhong, membro da Divisão de Ciências Básicas da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da UT Southwestern.

“Ao implantar uma combinação de ferramentas bioquímicas, genéticas, moleculares, imunológicas, de imagem e histoquímicas, bem como análises ‘ômicas’ de célula única, nosso objetivo final é revelar os mecanismos moleculares fundamentais subjacentes à doença crônica inflamação do fígado e explorar se esses novos insights mecanísticos poderiam ser aplicados para beneficiar o reparo e a regeneração do fígado após a lesão, evitando assim a progressão da DHGNA para NASH e CHC.”

Mais Informações:
Xiaochen Wang et al, Hipernutrição prolongada prejudica a eferocitose dependente de TREM2 para licenciar inflamação crônica do fígado e desenvolvimento de NASH, Imunidade (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.11.013

Citação: Imunologistas descobrem gatilho ligado à obesidade para forma grave de doença hepática (2022, 27 de dezembro) recuperado em 27 de dezembro de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-12-immunologists-uncover-obesity-linked-trigger-severe. html

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