Matando o câncer pancreático com células T que se sobrecarregam

Cientistas da UC San Francisco (UCSF) criaram células T para produzir uma potente citocina anti-câncer, mas apenas quando encontram células tumorais. A imunoterapia eliminou o melanoma e o câncer de pâncreas em camundongos sem grandes efeitos colaterais e oferece uma nova estratégia promissora para combater esses e outros cânceres difíceis de tratar.

As células fornecem IL-2, uma poderosa molécula inflamatória produzida naturalmente pelo sistema imunológico. IL-2 sobrecarrega as células T, células imunes isso pode matar células cancerosas e também proteger contra infecções. Embora os oncologistas saibam há décadas que a IL-2 tem potente atividade anticancerígena, seu uso tem sido limitado pela resposta tóxica que produz quando administrado sistemicamente.

No estudo, publicado em 15 de dezembro de 2022, na Ciênciaos pesquisadores conseguiram manter a citocina contida no câncer programando o tumor-infiltrar células T para produzir sua própria IL-2 quando reconhecem uma célula cancerígena.

“Aproveitamos a capacidade dessas células de serem agentes de entrega local e de acionar seus amplificadores de células T apenas quando reconhecem que estão no lugar certo”, disse Wendell Lim, Ph.D., da Byers Distinto Professor em celular e biologia molecular, diretor do UCSF Cell Design Institute e autor sênior do estudo. “Acho que este é um modelo de como podemos usar terapias celulares para fornecer muitos tipos de agentes terapêuticos potentes, mas tóxicos, de maneira muito mais direcionada”.

Deslizando além das barreiras

As terapias celulares têm sido altamente eficazes contra muitos tipos de câncer de sangue, onde as células são facilmente acessíveis porque flutuam livremente. Tumores sólidos, no entanto, constroem múltiplas paredes defensivas que impedem a entrada de células T terapêuticas. E mesmo que as células entrem no tumor, elas geralmente se cansam antes de serem capazes de acabar com as células cancerígenas.

Desde a década de 1980, os oncologistas sabem que altas doses de IL-2 permitem que as células T superem essas barreiras, e a citocina tem sido usada como terapia contra o câncer em casos desafiadores de câncer. Mas simplesmente infundir pacientes sistemicamente com IL-2 pode causar febre alta, vazamento de vasos sanguíneos e falência de órgãos.

Lim e o autor principal Greg Allen, MD, Ph.D., professor assistente adjunto de medicina e membro do Cell Design Institute, visaram domar os efeitos da IL-2 por meio da engenharia de células que melhoram a resposta imune contra o câncer apenas onde é necessário : no tumor.

Eles escolheram ir atrás de tumores notoriamente difíceis de tratar, como os do pâncreas, ovário e pulmão, que formam barreiras quase revestidas de ferro contra as células T.

Para projetar células T que poderiam sentir quando estavam no tumor, os pesquisadores usaram um receptor sintético Notch (ou synNotch), um tipo flexível de sensor molecular, que O laboratório de Lim foi desenvolvido vários anos antes. Esses receptores atravessam a membrana celular, com extremidades que se projetam dentro e fora da célula. A parte externa reconhece e se liga a células tumoraisacionando a porção interna para colocar a produção de IL-2 em movimento.

A equipe testou as células SynNotch em vários tumores mortais, incluindo melanoma e câncer pancreático, e descobriu que as células funcionavam exatamente como planejado.

“Fomos capazes de projetar essas células terapêuticas para ultrapassar as barreiras defensivas do tumor. Uma vez no tumor, elas poderiam estabelecer uma base e começar a matar efetivamente as células cancerígenas”, disse Allen. “Nós superamos esses tumores e, em alguns casos, os curamos.”

Um circuito de feedback positivo

A abordagem deve seu sucesso à engenharia de um circuito na célula que amplifica a resposta imune de forma controlada. Isso induz a célula a produzir IL-2 apenas sob as condições específicas que está programada para reconhecer.

“Este circuito de indução é realmente um loop de feedback positivo, um elemento importante por trás da fabricação dessas células T projetadas que são capazes de operar de maneira tão eficaz”, disse Allen.

O circuito começa quando o receptor synNotch diz à célula T para produzir IL-2. Essa IL-2 realimenta a célula, fazendo com que ela se divida, criando por sua vez mais células que produzem ainda mais IL-2. Todo o processo está confinado dentro do tumor, protegendo o resto do corpo de danos.

Allen, que é pesquisador e oncologista, espera começar a testar a abordagem terapêutica em ensaios clínicos com câncer de pâncreas pacientes em 2024.

“As imunoterapias mais avançadas simplesmente não estão funcionando em muitos desses difíceis tumores sólidos“, disse ele. “Achamos que esse tipo de design pode superar uma das principais barreiras e fazê-lo de uma forma segura e livre de efeitos colaterais.”