Novo estudo encontra tratamento promissor para déficits cognitivos associados à doença hepática colestática

A integridade celular da barreira hematoencefálica (BHE) é comprometida durante a colestase, resultando em déficits cognitivos em alguns animais colestáticos. Isso é normalizado pela terapia com ácido obeticólico (OCA), que reduz os déficits de memória e reverte a senescência neuronal e hepática. Crédito: O Jornal Americano de Patologia

Pacientes com doença hepática colestática, como colangite biliar primária (PBC), podem apresentar comprometimento significativo do fluxo biliar e podem desenvolver sintomas neurológicos, incluindo fadiga e declínio cognitivo. Pouco se sabe sobre por que esses sintomas se desenvolvem em alguns pacientes e não há terapia atual.

Em um novo estudo em O Jornal Americano de Patologia, os investigadores fornecem novos insights sobre por que a colestase causa problemas cognitivos. Eles também descobriram que o ácido obeticólico, um medicamento já usado para tratar com segurança pacientes com CBP que não respondem bem ao tratamento de primeira linha, pode reverter comprometimento cognitivo.

“Dificuldade de concentração e comprometimento da memória de curto prazo têm sido associados a estágios avançados de doença hepática, mas agora sabemos que esses sintomas são uma das principais causas de comprometimento da qualidade de vida de pacientes em qualquer estágio da doença”, disse Fiona, co-responsável pela pesquisa. Oakley, Ph.D., Newcastle Fibrosis Research Group, Biosciences Institute, Newcastle University, UK, e David EJ Jones, MD, Ph.D., Liver Unit, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, and Translational and Clinical Research Institute, Universidade de Newcastle, Reino Unido.

“Nossa pesquisa foi motivada pelo desejo de melhorar a vida desses pacientes, aumentando nossa compreensão dos mecanismos subjacentes a esses problemas e usando essas informações para identificar abordagens de tratamento extremamente necessárias”.

Usando um modelo de roedor estabelecido de colestase induzida por ligadura do ducto biliar, os pesquisadores primeiro exploraram a extensão do comprometimento cognitivo do tipo observado em pacientes colestáticos humanos.

“A importância de avaliar as características clínicas, como a memória de curto prazo, foi destinada a vincular potencialmente o trabalho à experiência do paciente humano e como ela pode ser melhorada pela terapia”, explicou o Dr. Oakley. colestático e controlar ratos foram submetidos a um teste de labirinto em Y para avaliar a memória espacial e de curto prazo.

Eles exibiram memória de curto prazo e déficits cognitivos em comparação com os controles. A análise da patologia dos cérebros de camundongos colestáticos encontrou alterações cerebrais significativas, incluindo perda da integridade da barreira hematoencefálica, anormalidade na função do hipocampo e, surpreendentemente, senescência ou deterioração dos neurônios associados ao envelhecimento.

Em seguida, os pesquisadores analisaram se as drogas comumente usadas para tratar a PBC eram eficazes na reversão desses processos nos camundongos. Nem o tratamento de primeira linha para CBP, o ácido ursodesoxicólico (UDCA), nem o bezafibrato, um tratamento de segunda linha cada vez mais utilizado, melhoraram significativamente memória de curto prazo ou senescência neuronal reversa.

Em contraste, o ácido obeticólico (OCA), uma terapia de segunda linha para CBP e o agente anticolestático mais potente aprovado para uso em CBP até o momento, reverteu o comprometimento cognitivo, restaurou a integridade da barreira hematoencefálica, normalizou a função do hipocampo e reverteu também neuronal como senescência hepática.

Para estender as descobertas do modelo animal in vivo para um modelo humano, as células neurais humanas foram co-cultivadas com soro de camundongos colestáticos e pacientes PBC humanos. O soro colestático induziu a senescência nos neurônios humanos cultivados e, como no modelo de ratoapenas OCA reverteu o efeito.

Os investigadores explicaram que o modelo de camundongo não conseguiu distinguir entre um efeito indireto, onde o OCA reduz a lesão colestática, mitigando assim os fatores que levam a sintomas neurológicos, e um efeito direto do OCA nos neurônios. Suas descobertas sugerem fortemente que existe uma entidade pró-senescente no soro de pacientes com PBC e que, portanto, o OCA funciona nos neurônios para reverter esse efeito.

Os pesquisadores observam que a senescência neuronal é um problema que surge em muitas doenças não relacionadas à colestase. “Nossas descobertas sugerem um caminho óbvio para o tratamento de um sintoma significativo na doença colestática para a qual não há terapia atual”, disseram o Dr. Oakley e o Dr. Jones. “Se os efeitos anti-senescentes do OCA também se estendem a outras condições é uma questão tentadora e estamos começando a abordar.”