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Novos tratamentos potenciais para a doença de Huntington

Novos tratamentos para a doença de Huntington

O HTT mutante é aumentado em células derivadas de pacientes com DH usando um ensaio MSD. um Paradigma ilustrando o modelo de doença baseado em pacientes com DH (fibroblastos, iPSC, progenitores corticais (25d de idade) e neurônios corticais (35d de idade)) e leituras. Criado com BioRender.com. b Gráfico de barras representando a quantificação FACS de células duplamente positivas NESTIN/PAX6. Estatística: teste de Welch. Barras: mediana ± IQR. c Gráfico de barras ilustrando a quantificação FACS de células duplamente positivas bIII-Tubulina/CTIP2. Estatística: teste de Welch. Barras: mediana ± IQR. d Imagens representativas de neurônios corticais. Barra de escala 50 µm. e Ilustração representando o ensaio de quantificação MSD HTT, onde as amostras de proteína adicionadas se ligam ao anticorpo 2B7, usado para revestir as placas. Os anticorpos acoplados SULFO-TAG D7F7 e MW1 são adicionados para quantificação de HTT total e HTT mutante, respectivamente. Nota: os valores numéricos do ensaio 2B7/D7F7 (total HTT) não podem ser definidos diretamente em relação aos valores numéricos do ensaio 2B7/MW1 (mutante HTT). Criado com BioRender.com. f Gráficos de barras quantificando níveis totais (tHTT, superior) e mutantes (mHTT, inferior) em fibroblastos (4 linhas Ctrl, 4 linhas HD) com ensaios 2B7/D7F7 e 2B7/MW1 MSD, respectivamente. Estatísticas: tHTT: teste de Welch (valor P = 0,9717); Teste de mHTT Welch (valor de P = 0,0737). Barras: mediana ± IQR. g Gráficos de barras quantificando níveis totais (tHTT, superior) e mutantes (mHTT, inferior) em iPSC (8 linhas Ctrl, 9 linhas HD) com ensaios 2B7/D7F7 e 2B7/MW1 MSD, respectivamente. Estatísticas: tHTT: teste de Welch (valor de P = 0,2080); Teste mHTT Mann-Whitney (valor P Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34419-x

A doença de Huntington é causada por alterações tóxicas repetidas na proteína huntingtina. Uma equipe interdisciplinar do Departamento de Neurologia Molecular e do Departamento de Biologia de Células Tronco da Universitätsklinikum Erlangen e Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) descobriu agora um tratamento que está atualmente em fase de testes clínicos.

Os pesquisadores descobriram que uma pequena molécula acelera a degradação de uma molécula mensageira específica necessária para a síntese de proteínas de tal forma que o nível de huntingtina nos pacientes cai significativamente.

Uma molécula pequena é uma substância orgânica de baixo peso molecular capaz de alterar processos biológicos como síntese proteíca. Com este estudo inovador, a equipe interdisciplinar de Erlangen foi capaz de demonstrar pela primeira vez como células nervosas dos pacientes de Huntington podem ser curados.

Os resultados contribuem para a implementação a longo prazo de abordagens modificadoras de RNA para doenças fatais, como a doença de Huntington, na prática clínica e no tratamento de pacientes. As descobertas foram publicadas recentemente no Natureza Comunicações.

A doença de Huntington é caracterizada pelo aumento de movimentos involuntários e, por vezes, súbitos. Além dessa inquietação, os pacientes sofrem de deficiências cognitivas graves e sintomas psiquiátricos. A maioria das pessoas adoece em uma idade jovem e a doença de Huntington geralmente é fatal 20 anos após o início. A razão para isso é uma alteração específica no gene da huntingtina, que é herdada com uma probabilidade de 50%. Geneticamente, há expansões repetidas de um pequeno segmento no gene da huntingtina, conhecidas como repetições CAG. Isso faz com que a huntingtina se acumule nas células nervosas, o que as destrói irrevogavelmente.

Abordagens terapêuticas que estão sendo testadas clinicamente tentam diminuir o nível de huntingtina. Pesquisadores da Clínica de Distúrbios do Movimento Hereditário da Universitätsklinikum Erlangen também estão investigando essa abordagem como parte de uma fase inicial 2a estudo clínico.

Pequenas moléculas, no caso dos pesquisadores de Erlangen, a substância ativa Branaplam, são administradas em comprimidos; eles reduzem o nível de huntingtina. Esta descoberta levou a um primeiro estudo internacional da empresa farmacêutica Novartis, que examinou a eficácia do Branaplam na doença de Huntington. No entanto, o mecanismo de ação era desconhecido.

Para descobrir isso em células nervosas humanas de pacientes de Huntington, uma equipe interdisciplinar das áreas de neurologia, neurociência e bioinformática de neurologia molecular e biologia de células-tronco da Universitätsklinikum Erlangen uniu forças. Células nervosas do cérebro foram produzidas em laboratório usando células-tronco pluripotentes, que são obtidos a partir de células da pele humana e posteriormente programados para um estágio inicial de desenvolvimento celular. A equipe tratou células nervosas de pacientes de Huntington com Branaplam e descobriu que a nociva huntingtina foi reduzida mesmo após a adição de quantidades muito pequenas da substância ativa.

Anteriormente, sabia-se que o Branaplam se liga a moléculas mensageiras de ARN. Para investigar os efeitos da substância ativa nas moléculas mensageiras de RNA, as moléculas de RNA em muitas séries de células foram medidas por meio de sequenciamento de RNA. O Dr. Florian Krach do Departamento de Biologia de Células Tronco conseguiu decifrar o mecanismo de ação nesta enorme quantidade de dados usando métodos bioestatísticos e inteligência artificial e descobriram que o Branaplam tem um efeito significativo no chamado splicing de biomoléculas de RNA. Seções desnecessárias das moléculas mensageiras do RNA são removidas no processo.

Isso também é observado na molécula mensageira de RNA do gene da huntingtina. A seção restante no RNA da huntingtina desestabiliza e degrada as moléculas mensageiras do RNA, o que significa que as moléculas geneticamente modificadas caçatina não pode se desenvolver em primeiro lugar.

Mais Informações:
Florian Krach et al, Um modulador de splicing alternativo diminui o HTT mutante e melhora a impressão digital molecular nos neurônios de pacientes com doença de Huntington, Natureza Comunicações (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34419-x

Citação: Novos tratamentos potenciais para a doença de Huntington (2022, 8 de dezembro) recuperados em 8 de dezembro de 2022 em https://medicalxpress.com/news/2022-12-potential-treatments-huntington-disease.html

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