Pesquisadores revelam o papel do PPDPF no desenvolvimento do adenocarcinoma ductal pancreático controlado por KRAS mutante

Um estudo recente do grupo do Dr. Xie Dong do Instituto de Nutrição e Saúde de Xangai (SINH) revelou o importante papel do fator de proliferação e diferenciação das células progenitoras pancreáticas (PPDPF) no desenvolvimento do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) e forneceu uma estratégia terapêutica potencial para PDAC. Este trabalho foi publicado online em ciência avançada.

PDAC é a sexta causa mais comum de morte por câncer em todo o mundo. A taxa global de sobrevida em cinco anos para câncer de pâncreas é inferior a 5%. As mutações KRAS ocorrem em até 98% dos PDAC. Um fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) RAS, como SOS1, é recrutado para o membrana de plasma e catalisa a troca de GDP por GTP no RAS para ativar a sinalização na ativação do EGFR. Pesquisas anteriores relataram que o GEF poderia ligar o GTP. No entanto, pouco se sabe sobre o significado da ligação de GTP para GEF e se SOS1 poderia se ligar a GTP.

PPDPF foi relatado pela primeira vez em zebrafish. É um regulador celular exócrino, que possui potenciais sítios de ligação aos domínios PDZ, SH2, SH3 e um sítio de ligação ao GTP. A função biológica do PPDPF no câncer pancreático permanece desconhecida.

Neste estudo, os pesquisadores revelaram que a expressão de PPDPF foi aumentada no câncer de pâncreas, e pacientes com alta expressão de PPDPF têm pior prognóstico. O nocaute de PPDPF inibiu significativamente o desenvolvimento do tumor nos modelos de camundongos de PDAC controlado por KRAS mutante.

Além disso, os pesquisadores revelaram uma regulação não relatada do SOS1. Eles descobriram que o PPDPF interagia com o SOS1, ambos podiam ligar o GTP e o PPDPF transferia o GTP para o SOS1. Eles também identificaram o Ser6,7 como os locais de ligação do GTP no PPDPF por espectro de massa. Um método integrado foi empregado para analisar o maior número possível de aminoácidos dentro do SOS1 envolvidos na interação com o PPDPF, que deveriam ser os sítios receptores do GTP. A importância da interação PPDPF-SOS1 e da transferência GTP de PPDPF para SOS1 na ativação de KRAS foi comprovada.

Por um lado, os mutantes defeituosos de ligação ao GTP de PPDPF (S6L/7L) não conseguiram elevar o nível de KRAS-GTP e quase perderam a capacidade de promoção do crescimento in vitro e in vivo. Por outro lado, a interação entre o PPDPF e os mutantes SOS1 SOS1R1/SOS1R2 diminuiu significativamente. A atividade de ligação ao GTP, a atividade KRAS-GEF e a função promotora de tumor de SOS1 foram gravemente prejudicadas quando qualquer uma das duas regiões foi destruída. As duas regiões estavam próximas ao sítio de ligação KRAS-SOS1, mas as mutações não influenciaram a interação KRAS-SOS1.

Este trabalho revela a nova função do PPDPF no PDAC e fornece uma compreensão abrangente do SOS1, apresentando um alvo terapêutico promissor para malignidade.