Manter a enzima ACE2 no intestino previne a cegueira diabética

A principal causa de cegueira em adultos americanos é a retinopatia diabética, dano progressivo aos vasos sanguíneos no tecido sensível à luz na parte posterior do olho. No entanto, a fonte desse dano parece estar na barriga – principalmente um intestino delgado permeável que enfraquece a barreira entre as bactérias intestinais e o sistema sanguíneo, de acordo com um estudo publicado na revista. Pesquisa de Circulação.

O sangue de pesquisa de Sujeitos humanos com diabetes tipo 1 e um modelo de camundongo com diabetes tipo 1 foram usados ​​para explorar os mecanismos subjacentes ao diabetes retinopatia. Os resultados mostram uma maneira de possivelmente prevenir, ou mesmo reverter, o dano ocular.

“Até onde sabemos, este estudo representa a primeira vez que a ruptura da barreira intestinal foi implicada na patogênese da retinopatia diabética e também relaciona diretamente o vazamento intestinal com a gravidade da retinopatia em seres humanos com diabetes tipo 1”, disse Maria Grant, MD, líder do a equipe de pesquisa e um professor da Universidade do Alabama no Departamento de Oftalmologia e Ciências Visuais de Birmingham.

Alguns antecedentes são úteis para entender a pesquisa de Grant.

Primeiro, sabe-se que o diabetes tipo 1 desregula o sistema renina-angiotensina sistêmico, ou RAS. RAS é um sistema de hormônios e enzimas que regula a pressão sanguínea e outras alterações metabólicas. Além do RAS sistêmico, existem também redes RAS locais que atuam em diversos tecidos. Uma enzima RAS chave é a ACE2, ou enzima conversora de angiotensina 2. A perda de ACE2 no diabetes ativa o eixo RAS vasodelétrico e diminui o eixo RAS vasoprotetor. Curiosamente, em um modelo de camundongo com diabetes tipo 1, alimentar camundongos com uma cepa bacteriana intestinal modificada de Lactobacillus paracasei, que foi projetada para produzir ACE2 humano, protege os camundongos contra a progressão da retinopatia diabética. Finalmente, sabe-se que a falta de ACE2 no intestino aumenta a permeabilidade intestinal e a inflamação sistêmica.

Os estudos em humanos, publicados na Pesquisa de Circulação, comparou pessoas com diabetes tipo 1 versus controles. Os indivíduos com diabetes tipo 1 foram ainda estratificados em três grupos: sem retinopatia diabética, retinopatia diabética não proliferativa e a doença mais grave chamada retinopatia diabética proliferativa. Medindo os níveis de certas células imunológicas e biomarcadores no sangue, incluindo antígenos microbianos intestinais, os pesquisadores descobriram que seres humanos com retinopatia tinham um RAS sistêmico desregulado e profundos defeitos de permeabilidade intestinal que ativavam componentes da resposta imune adaptativa e inata. Além disso, verificou-se que os aumentos na gravidade da retinopatia diabética se correlacionam com níveis aumentados de biomarcadores de permeabilidade intestinal e um antígeno microbiano intestinal. Isso incluiu níveis aumentados de angiotensina II, o hormônio RAS que ativa o eixo vasodelétrico do SRA.

Usando o modelo de diabetes tipo 1 do camundongo Akita, os pesquisadores administraram primeiro o Lactobacillus paracasei produtor de ACE2, desenvolvido por Qiuhong Li, Ph.D., da Universidade da Flórida, aos camundongos por via oral, começando no início do diabetes. Este tratamento probiótico evitou a perda de ACE2 epitelial intestinal normalmente observada em camundongos Akita e, mais importante, evitou danos ao epitélio intestinal e à barreira endotelial. Também reduziu os níveis elevados de açúcar no sangue, conhecidos como hiperglicemia.

Quando o tratamento oral com Lactobacillus paracasei produtor de ACE2 foi suspenso até seis meses após o estabelecimento do diabetes, esse tratamento atrasado reverteu a disfunção da barreira intestinal e a retinopatia diabética que já havia se formado nos camundongos, incluindo a redução do número de capilares danificados na retina.

Grant e seus colegas também encontraram evidências de vários mecanismos que contribuíram para o dano da barreira intestinal reduzido pelo ACE2 e pela redução do açúcar no sangue pelo ACE2. Para validar os resultados do modelo Lactobacillus paracasei produtor de Akita/ACE2, eles criaram um segundo modelo – uma cepa Akita geneticamente modificada que superexpressa o ACE2 humano em células epiteliais do intestino delgado.

“A importância do trabalho é que demonstramos que o RAS intestinal desregulado resulta na translocação de antígenos microbianos intestinais para o plasma”, disse Grant. “Esses peptídeos bacterianos ativam o endotélio por meio de receptores toll-like, criando um endotélio inflamatório que tem sido fortemente implicado na patogênese de doenças vasculares, incluindo Retinopatia diabética.

“Demonstramos a perda da função da barreira intestinal em seres humanos com Tipo 1 diabetes usando biomarcadores da barreira intestinal, e esse aumento na permeabilidade foi associado à ativação de células imunes derivadas do intestino”.