Pesquisadores identificam mecanismo envolvido no desenvolvimento e intensificação da dor relacionada ao tratamento do câncer

Uma combinação de quimioterapia e drogas que estimulam o sistema imunológico para combater o câncer é cada vez mais utilizada para controlar a progressão da doença nos pacientes. Por outro lado, estudos clínicos mostram que a combinação tem efeitos colaterais adversos, como neuropatia periférica caracterizada por dor, dormência, formigamento, sensibilidade ao frio nas mãos e pés, e às vezes nos braços e pernas. Esses problemas podem levar à suspensão do tratamento.

Um grupo de pesquisadores brasileiros se propôs a dar seguimento a essas observações clínicas, investigando os mecanismos que desencadeiam os efeitos colaterais de duas drogas usadas em combinação para combater doenças pulmonares e câncer de mama—paclitaxel e inibidores do ponto de controle imunológico anti-PD1 e anti-PDL1.

Paclitaxel é um quimioterápico amplamente distribuído pelo SUS (Sistema Único de Saúde), o sistema nacional de saúde do Brasil, para vários tipos de câncer. Em muitos pacientes, causa efeitos colaterais adversos tal como neuropatia periférica. A terapia com inibidores de checkpoint imunológico é relativamente nova e revolucionou o tratamento de certos tipos de câncer avançado, promovendo respostas imunes antitumorais.

No entanto, os efeitos colaterais limitantes da dose têm aumentado em pacientes aos quais esses medicamentos são administrados concomitantemente. Os pesquisadores buscaram entender os processos envolvidos nessas reações adversas e descobriu um mecanismo subjacente tanto ao desenvolvimento de graves dor neuropática e os efeitos colaterais exacerbados associados à combinação dos dois tratamentos.

O estudo foi realizado no Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP).

Também participaram cientistas do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE).

Um artigo sobre o estudo é publicado na revista Pesquisa de imunologia do câncer. As descobertas podem servir de base para novas pesquisas sobre formas de combater a dor associada a outras doenças.

De acordo com o artigo, o inibidores de checkpoint imunológico bloquear a interação entre as proteínas PDL1 presentes nos macrófagos (inata Sistema imune células) e receptores PD1 encontrados em neurônios. Esta interação normalmente inibe a dor neuropática causada pelo dano causado pelo paclitaxel aos sistemas nervoso central e periférico. Os inibidores, portanto, acabam intensificando esse efeito colateral.

A interação entre macrófagos e neurônios via PDL1 e PD1 como mecanismo de controle da dor não ficou clara em pesquisas anteriores. “O papel dessa sinergia PD1-PDL1 no controle da dor nunca foi tão evidente. Nossa descoberta de que essa interação neuroimune pode atenuar a dor neuropática associada ao tratamento do câncer serve de base para explorar o mecanismo em outros modelos de doenças”, disse Carlos Wagner Wanderley, pesquisador do CRID e primeiro autor do artigo, ao lado de Alexandre Maganin.

“Ensaios clínicos já haviam constatado que a imunoterapia combinada com paclitaxel aumentava a dor do paciente, sugerindo neurotoxicidade. Este estudo uniu pesquisa básica e análise clínica em busca de uma compreensão mais profunda do mecanismo envolvido. Os resultados se mostraram significativos”, disse Thiago Mattar Cunha, professor da FMRP-USP e último autor do artigo ao lado de Fernando de Queiroz Cunha, professor de farmacologia da FMRP-USP e pesquisador principal do CRID.

“Compreendendo os mecanismos envolvidos na intensificação da dor devido à combinação dos dois tratamentos, podemos desenvolver alternativas terapêuticas que previnam a dor e mantenham os efeitos antineoplásicos”, disse Queiroz Cunha.

UMA estudo prévio, do qual Mattar Cunha também participou, revelou outro dos mecanismos por trás dos efeitos colaterais causados ​​pelo paclitaxel em pacientes com câncer. Os resultados mostraram que a droga se liga e ativa o C5aR1, um receptor celular envolvido na doenças inflamatórias e tumores. Essa conexão é crucial para a origem das reações adversas à droga quimioterápica.

Etapas do estudo

Os pesquisadores deram paclitaxel a camundongos e mediram a temperatura, a pressão e a força das patas dos animais, analisando marcadores inflamatórios para confirmar que eles estavam sentindo dor neuropática. Ao focar no papel de PDL1 e PD1 na modulação da dor induzida pela droga, eles descobriram que a proteína e o receptor são expressos no tecido neural. No entanto, durante o desenvolvimento das reações adversas desencadeadas pelo paclitaxel, a expressão de PDL1 aumentou em macrófagos do tecido nervoso periférico, especificamente no gânglio da raiz dorsal.

Os pesquisadores também observaram que a administração exógena de PDL1 inibiu a dor desencadeada pela droga, bem como outros estímulos dolorosos nos camundongos, sugerindo que a via de sinalização PDL1/PD1 atenuou a neuropatia periférica. Além disso, eles descobriram que a administração de anti-PDL1 combinada com paclitaxel intensificou a neuropatia crônica em camundongos, como costuma acontecer em pacientes.

“O impacto imediato de nossa pesquisa é que as clínicas que administram essa combinação de medicamentos agora podem identificar pacientes com dor e tomar medidas para evitar o problema, como substituir o paclitaxel”, disse Maganin.