Melhorando a terapia com células CAR-T para tumores sólidos através da inibição da via de sinalização convencional

A terapia com células T que expressam o receptor de antígeno quimérico (CAR-T) envolve a reengenharia de células imunes específicas chamadas células T para atingir o câncer. O tratamento envolve a produção de células CAR-T a partir das próprias células do paciente, onde são então manipuladas para expressar o gene CAR, cultivadas em números muito altos e depois reinfundidas no paciente.

A terapia CAR-T tem sido eficaz e bem-sucedida no tratamento de cânceres no sangue, como leucemia e linfoma, mas não tem sido muito eficaz no tratamento de tumores sólidos. Este tratamento é muitas vezes muito caro também.

Portanto, para reduzir o custo de produção e aumentar a acessibilidade da terapia com células CAR-T, os pesquisadores estão procurando desenvolver células CAR-T “prontas para uso comercial”, que envolvem o uso de células T do sangue circulante de doadores ou, às vezes, umbilical Sangue do cordão umbilical.

Na célula CAR-T, uma forma específica de célula T necessária na terapia com células CAR-T, proteínas de sinalização celular, como CD28 e proteína tirosina quinase (LCK) específica de linfócitos, estão presentes. A sinalização celular é o processo em que a célula liga ou desliga certos processos e funções celulares. Eles funcionam como pontos de verificação ao longo da via de sinalização celular e são vitais para ativar a célula para matar células tumorais.

Abordando as questões de eficácia e custo da terapia com células CAR-T, o professor Nicholas Gascoigne, pesquisador principal do Programa de Pesquisa Translacional em Imunologia e professor do Departamento de Microbiologia e Imunologia da Escola de Medicina Yong Loo Lin, Universidade Nacional de Cingapura (NUS Medicine ), com o Dr. Ling Wu e equipe descobriram que nas células CAR T com CD28, a LCK é dispensável na sinalização celular. Quando o LCK é interrompido, outra proteína, FYN, assume a sinalização celular. O estudo foi publicado em Cell Reports Medicine.

Na via de sinalização celular, a proteína FYN é um dos interruptores posteriores. No entanto, uma vez que a proteína LCK é o interruptor mais dominante na ativação de células T, em células CAR-T normais, a sinalização de LCK é geralmente a principal via ativada. A sinalização FYN assumirá o controle quando a sinalização LCK for interrompida.

Em seu estudo usando modelos tumorais de laboratório, as células CAR-T com LCK interrompida mostraram maior eficácia antitumoral, resultado da sinalização FYN. Isso ocorre porque as células CAR-T foram capazes de persistir por mais tempo no corpo e continuar matando as células tumorais.

Este interruptor de sinalização também oferece uma nova abordagem para produzir células CAR-T “prontas para uso”. Nas células CAR-T interrompidas por LCK, o efeito colateral enxerto versus hospedeiro é removido. Isso significa que as células CAR-T modificadas, se transplantadas de um doador, seriam incapazes de atacar o hospedeiro, o paciente receptor. Isso reduzirá significativamente custos de produção para CAR-T e pode tornar a terapia CAR-T muito mais disponível e acessível aos pacientes.

Assim, foi demonstrado que o FYN aborda as questões de eficácia e custo da terapia com células CAR-T. O FYN melhora a função geral das células T, aumentando sua capacidade de atacar tumores sólidos. Ao mesmo tempo, dá-lhes potencial para uso na terapia CAR-T “pronta para uso”.

“O campo CAR-T avançou drasticamente nos últimos trinta anos e apresenta uma empolgante promessa de esperança no tratamento do câncer. Com essa descoberta, a terapia CD28 CAR-T pode agora ser usada para atingir tumores sólidos, como mama e câncer de ovário, além de reduzir o custo da terapia CAR-T. Isso melhoraria muito sua acessibilidade a todos os pacientes”, disse o professor Gascoigne.

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