Reações imunes identificadas que podem causar o desenvolvimento de anticorpos em casos de hemofilia A

Nos casos de hemofilia A, o corpo carece parcial ou completamente do fator VIII de coagulação sanguínea (FVIII) ou o fator é formado incorretamente. Os pacientes geralmente recebem o FVIII que vem do sangue de doadores ou é produzido por meio de engenharia genética. No entanto, cerca de um terço das pessoas tratadas para hemofilia A grave desenvolvem anticorpos (inibidores) contra o FVIII. Pesquisadores do Paul-Ehrlich-Institut descobriram que as proteínas do complemento do sistema imunológico influenciam fortemente as reações das células T (células imunes) ao FVIII e podem estar envolvidas na formação do inibidor. hematológica relatou os resultados de seu trabalho em sua edição online em 2 de fevereiro de 2023.

A hemofilia A é a forma mais comum de hemofilia (doença do sangue). Os pacientes apresentam sangramento espontâneo ou prolongado devido à falta parcial ou total de FVIII, ou à perda de função do FVIII que possuem. A doença ocorre quase exclusivamente em meninos e homens (a incidência de hemofilia é de cerca de 1:5.000 em recém-nascidos do sexo masculino). O tratamento com terapia de reposição geralmente consiste em injeções regulares do fator VIII de coagulação ausente, permitindo assim a hemostasia normal. As proteínas FVIII usadas na terapia de reposição são obtidas de plasma de doadores ou produzidas com engenharia genética (recombinante). Alternativamente, pode-se injetar emicizumabe, um anticorpo monoclonal que substitui a função do fator VIII.

Complicação: Formação de anticorpos contra o fator VIII da coagulação

A complicação mais grave no tratamento da hemofilia A é o desenvolvimento de anticorpos contra o fator VIII (também chamados de inibidores), que ocorrem em cerca de 35% dos pacientes com hemofilia A grave, especialmente na fase inicial do tratamento. O risco dessa complicação é maior em pacientes com hemofilia A que são completamente deficientes em FVIII endógeno do que em pacientes com hemofilia A leve ou moderada, nos quais o FVIII ainda é funcional até certo ponto. No entanto, ainda é possível que pacientes com variações menores de FVIII desenvolvam inibidores e, inversamente, que pacientes com hemofilia A grave não desenvolvam inibidores. Outros fatores, como propriedades imunogenéticas ou a intensidade e as circunstâncias que envolvem um tratamento com FVIII, também parecem ter efeito no nível de risco.

Ainda não está totalmente esclarecido quais processos imunológicos eventualmente levam ao desenvolvimento de inibidores contra produtos do FVIII. Suspeita-se que sinais de perigo imunológico promovam a formação de inibidores. Os sinais de perigo são moléculas ou substâncias mensageiras que se comunicam com o corpo quando há uma situação crítica. Esses sinais incluem moléculas que normalmente ocorrem na superfície de bactérias (lipopolissacarídeos, LPS) ou certas proteínas ou mensageiros que o corpo libera durante a cirurgia. Observou-se que evitar o tratamento com FVIII em momentos vulneráveis, como durante doenças infecciosas agudas – associadas ao aumento da presença de sinais de perigo imunológico – reduz o risco de formação de inibidores.

Concentre-se nos componentes do complemento

O grupo de pesquisa liderado pela professora Zoe Waibler, chefe do teste de produtos da Seção de Medicamentos Imunológicos e vice-chefe da Divisão de Imunologia do Paul-Ehrlich-Institut, já havia demonstrado em estudos anteriores que as proteínas FVIII derivadas do plasma, mas não recombinantes proteínas FVIII, podem ativar células imunes (células dendríticas) na presença de tais sinais de perigo imunológico, que podem então mediar a formação de células T específicas.

No estudo atual, o grupo de pesquisa investigou se os componentes do plasma sanguíneo, que estão naturalmente contidos nos produtos FVIII derivados do plasma e no plasma humano, são capazes de influenciar as reações das células T. Os pesquisadores descobriram que a adição de plasma a FVIII recombinante e células imunes estimuladas por lipopolissacarídeos, chamadas células dendríticas, induz a maturação de células T específicas de FVIII. Os lipopolissacarídeos estão localizados na superfície das bactérias e são percebidos pelo sistema imunológico como sinal de perigo. Em experimentos posteriores, o grupo de pesquisa demonstrou que as proteínas do complemento C3a e, em menor grau, C5a são cruciais para essas reações de células T mediadas por LPS.

A pesquisa sugere que as proteínas do complemento influenciam fortemente as respostas das células T ao FVIII. Isso poderia explicar porque a administração de FVIII poderia contribuir para o desenvolvimento de inibidores em determinadas situações, como infecções.

“A formação de anticorpos contra o fator VIII da coagulação, geralmente referidos como inibidores, é uma complicação grave decorrente da Terapia de reposição em pacientes com hemofilia A. Descobrimos agora que as proteínas do complemento, que pertencem ao sistema imunológico inato, desempenham um papel importante na formação desses inibidores em conjunto com os sinais de perigo. Moléculas que funcionam para indicar a presença de uma infecção no corpo são um exemplo desses sinais de perigo. O conhecimento adquirido neste estudo pode ajudar no desenvolvimento de abordagens para reduzir o risco de formação de inibidores durante o tratamento de pacientes com hemofilia A”, diz Waibler.

Fornecido pelo Instituto Paul Ehrlich