Cientistas identificam os mecanismos que levam à resistência ao tratamento do câncer de pulmão com Sotorasib

Segundo dados recentes publicados pela Sociedade Espanhola de Oncologia Médica (SEOM), mais de 30.000 novos casos de câncer de pulmão serão diagnosticados na Espanha em 2023, tornando-se o segundo tipo de câncer mais frequente neste país. Além de sua alta prevalência, sua taxa de sobrevida em 5 anos é uma das mais baixas de todos os cânceres. Na verdade, o câncer de pulmão é de longe o câncer mais mortal – causou mais de 22.000 mortes em 2021.

As terapias personalizadas, voltadas para a biologia específica de cada tipo de tumor, são um dos grandes avanços na Pesquisa sobre câncer nas últimas décadas, seu sucesso deve-se ao fato de atuarem especificamente sobre genes e proteínas envolvidas no crescimento e sobrevivência de Câncer células. Dado que o gene KRAS sofre mutação em um quarto dos cânceres de pulmão, terapias personalizadas contra esse gene mutante seriam um avanço no tratamento de câncer de pulmão pacientes.

De facto, 2021 foi um ano significativo na abordagem ao cancro do pulmão porque o primeiro tratamento personalizado medicamento (Sotorasib), visando a mutação KRAS mais frequente no câncer de pulmão – que é uma consequência direta do tabagismo – foi aprovado nos EUA. Especificamente, Sotorasib inibe o mutante KRASG^12C isoform. A cada ano, aproximadamente 3.000 pessoas recém-diagnosticadas podem se beneficiar do Sotorasib na Espanha.

No entanto, a maioria dos pacientes desenvolve rapidamente resistência ao medicamento e o tratamento não é mais eficaz. O grupo liderado por Matthias Drosten, do Cancer Research Center (CSIC-University), está a estudar como surge a resistência ao Sotorasib, para desenvolver melhores estratégias de prevenção.

O grupo usa modelos de camundongos geneticamente modificados, cujas mutações no KRAS e outros genes mutados desencadeiam o desenvolvimento de tumores agressivos semelhantes aos humanos. “Vimos que uma das melhores estratégias para tratar esses tumores é inibir o KRAS, porque em um segundo modelo de camundongo encontramos regressão tumoral e cura em todos os casos quando o gene KRAS mutado é completamente eliminado”, diz Matthias Drosten.

Tumores se adaptam à droga

Foi demonstrado que a resistência ocorre porque os tumores podem se adaptar rapidamente à presença do inibidor. O tratamento perde eficácia porque as células tumorais do pulmão, em resposta ao tratamento, aumentam as cópias do gene KRAS.

Além disso, uma segunda causa que explica a resistência aos medicamentos e a diminuição da atividade dos medicamentos foi detectada neste estudo: são ativados programas de transcrição (que permitem a conversão de DNA em RNA) que aumentam a modificação química dos medicamentos.

“Esses mecanismos estudados no camundongo”, diz Marina Salmón, “pesquisadora do grupo de Oncologia Experimental do CNIO e primeira autora do estudo, também estão presentes em alguns tumores humanos. Portanto, os resultados desta pesquisa podem ajudar a identificar novos formas de tratamento adaptadas a cada paciente.”

Rumo a novos tratamentos personalizados

Esta pesquisa abre as portas para o design de novos tratamentos personalizados com base nas seguintes evidências. Por um lado, verificou-se que as células tumorais com amplificações gênicas perdem sua aptidão quando não são mais expostas ao inibidor, o que pode ajudar a definir novas diretrizes de tratamento. Por outro lado, outras drogas podem ser direcionadas a outras moléculas, como as proteínas NF-kB e STAT3, também identificadas neste estudo como possíveis mediadoras de resistência em doenças pulmonares tumor células.

Caso seja detectada resistência por meio de NF-kB e STAT3, é provável que os inibidores contra essas moléculas sejam eficazes na reversão da resistência.

Com uma ampla variedade de mecanismos de resistência identificados, os pacientes com câncer de pulmão com a mutação KRAS que não respondem aos tratamentos precisarão passar por uma análise pessoal para detectar que tipo de resistência as células desenvolveram para que o tratamento possa ser adaptado.

Outro desafio dessa pesquisa, que ajudaria a aumentar a sobrevida no câncer de pulmão, seria desenvolver uma terapia semelhante à eliminação completa do oncogene KRAS das células cancerígenas.

Em suma, Drosten aponta, “essa pesquisa deve encorajar outros pesquisadores e a indústria farmacêutica a continuar desenvolvendo novas terapias direcionadas contra o KRAS”.

O estudo é publicado no Jornal de Investigação Clínica.