Como o DNA extraviado pode influenciar o risco de doenças

O DNA é o manual de instruções do nosso corpo. Ele contém todas as informações de que nossas células precisam para produzir proteínas e outras moléculas vitais para nosso desenvolvimento, crescimento e sobrevivência.

Nós herdamos dois tipos diferentes de DNA de nossos pais: nuclear e DNA mitocondrial (mtDNA). O DNA nuclear é uma mistura igual de ambos os pais. mtDNA só herdamos de nossas mães. Ele codifica componentes essenciais necessários para nossas mitocôndrias produzirem energia.

As mitocôndrias são as usinas de força ou baterias de nossas células. Consequentemente, mudanças genéticas (ou variantes) na sequência do mtDNA podem afetar a produção de energia em nossas células.

Variantes genéticas acontecem naturalmente. A maioria é inofensiva. Quando essas variantes são prejudiciais, elas podem reduzir a quantidade de energia produzida em nossas células. A perda de energia pode fazer com que as células que são especialmente dependentes de energia (como as do nosso cérebro ou do coração) não funcionem muito bem ou até mesmo morram. Isso, por sua vez, pode levar ao aparecimento de doenças como Alzheimer e parkinson.

A doença de Parkinson é uma doença incurável afetando as células nervosas do cérebro. Essas células requerem muita energia. Eles normalmente produzem uma substância química chamada dopamina, que ajuda a regular nossos movimentos e respostas emocionais. Em indivíduos com doença de Parkinson, essas células nervosas morrem e não é produzida dopamina suficiente no cérebro. Como resultado, as pessoas com Parkinson experimentar sintomas que afetam seus movimentos físicos (tremores de repouso, perda de equilíbrio), bem como seu humor e emoções (depressão).

Nossa compreensão da doença de Parkinson está longe de ser completa, especialmente em diversas sociedades como a África do Sul. Mas pesquisadores agora acreditam que, na maioria dos casos, o Parkinson é causado por uma interação complexa entre genética (variantes genéticas) e Fatores Ambientais (por exemplo, exposição a toxinas ambientais). Esses fatores provavelmente interferem no funcionamento saudável dos neurônios produtores de dopamina no cérebro.

Identificar potenciais variantes genéticas que influenciam o risco de Parkinson é a chave para entender melhor a doença. Também poderia ajudar a desenvolver tratamentos melhores e mais direcionados que são eficazes em populações locais bem como as bem estudadas populações europeias ou asiáticas.

Nosso grupo de pesquisa visa desvendar o fatores genéticos contribuindo para a doença de Parkinson na diversificada população local da África do Sul. Anterior pesquisar tem encontrado que os fatores de risco genéticos provavelmente diferem entre as populações.

Evolução humana

Ao longo da evolução humana, variantes genéticas foram transmitidas de uma geração para outra, junto com novas de cada geração. Isso permitiu que nosso mtDNA acumulasse muitas variantes genéticas. O acúmulo de tais variantes genéticas em linhagens maternas levou à formação dos chamados haplogrupos (indicados por letras) ou genética materna ancestralidade. Pessoas pertencentes ao mesmo haplogrupo compartilham um conjunto comum de variantes do mtDNA.

Evidências recentes do estudo Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON)uma doença que afeta o mtDNA que resulta em perda de visão, sugere que variantes comuns, de outra forma inofensivas, do mtDNA podem ser prejudiciais se ocorrerem “fora do lugar” em um fundo de haplogrupo incomum.

Em um estudo recentemeus colegas e eu levantamos a hipótese de que disfunção mitocondrialresultante da “incompatibilidade” de variantes comuns do haplogrupo, também pode desempenhar um papel na predisposição das pessoas a doenças mais comuns e complexas, como o Parkinson.

ascendência africana

Variantes comuns de mtDNA que ocorrem “fora do lugar” têm anteriormente demonstrou causar disfunção mitocondrial. E a disfunção mitocondrial tem sido repetidamente implicada na doença de Parkinson. Com base nesse conhecimento, nosso grupo de pesquisa começou a investigar se essas variantes “fora do lugar” poderiam contribuir para o risco de Parkinson em nossa população africana local.

Nosso estudo é o primeiro a investigar o mtDNA em indivíduos de ascendência africana vivendo com a doença de Parkinson. É também o primeiro a explorar o papel das variantes do mtDNA “fora do lugar” no risco de Parkinson.

Para investigar isso, sequenciamos todo o mtDNA de indivíduos com Parkinson e voluntários saudáveis ​​sem Parkinson.

No total, tivemos dois grupos de pessoas com doença de Parkinson. Um grupo de casos de ascendência africana e outro grupo de casos de ascendência europeia. Além disso, tivemos três grupos de voluntários saudáveis: dois de ascendência africana e um de ascendência europeia.

as evidências

Encontramos significativamente mais pessoas de ascendência africana com Parkinson carregando variantes “fora do lugar” em comparação com os voluntários saudáveis ​​de um dos dois grupos de controle africanos.

Mas não vimos essa diferença significativa ao comparar os casos de Parkinson africanos com o segundo grupo de controle africano. Também não detectamos essa diferença quando comparamos os casos de doença de Parkinson de ascendência europeia com os voluntários europeus.

Os resultados mistos significam que não podemos dizer com certeza que a variação “fora do lugar” pode ser um fator de risco genético para Parkinson na população local de ascendência africana, mas não na população europeia. Mais estudos que reproduzam nossos achados seriam necessários para confirmar isso.

Consequências

Embora não pudéssemos replicar nossas descobertas em todos os nossos grupos de estudo, nossa única descoberta significativa estende o possível papel de variantes “fora do lugar” na doença, desde doenças mitocondriais relacionadas ao mtDNA até Parkinson.

Especulamos que variantes “fora do lugar” possam causar mudanças sutis na produção de energia da célula. Isso, juntamente com fatores de risco adicionais de Parkinson (por exemplo, variantes genéticas no DNA nuclear ou exposição a toxinas ambientais), pode contribuir para a disfunção mitocondrial que, em última instância, leva ao início da doença.

Essas variantes “fora do lugar” são consideradas comuns e consideradas menos prejudiciais do que as raras. No entanto, nosso trabalho junto com o de outros, destaques a importância de considerar variantes de mtDNA “fora do lugar” na doença, pois essas variantes podem ter o potencial de infligir danos quando retiradas do contexto.

Para efetivamente tratar e eventualmente curar doenças complexas como o Parkinson, primeiro precisamos identificar todas as suas causas. Estudos adicionais confirmando a variação “fora do lugar” como outro potencial contribuinte genético para a doença, nos aproximam um passo para juntar as peças do complexo quebra-cabeça que é o Parkinson.

Este artigo é republicado de A conversa sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.