Equipe gera com sucesso modelos de camundongos para dois subtipos de mieloma múltiplo

Os linfócitos B – também conhecidos simplesmente como células B – desempenham um papel central no sistema imunológico. Se os patógenos entrarem no corpo, as células B são ativadas e se transformam em células plasmáticas, que então liberam anticorpos. Um passo importante neste processo é a reação do centro germinativo. Se a maturação das células B em células plasmáticas for interrompida, o mieloma múltiplo pode se desenvolver – um dos cânceres de sangue mais comuns. Esta doença tem uma variedade de subtipos e ainda não é curável.

Os mielomas múltiplos se desenvolvem muito lentamente e em vários estágios. O processo é iniciado por aberrações genéticas espontâneas que ocorrem durante a reação do centro germinativo e influenciam o processo de maturação das células B. O estágio preliminar da doença é chamado de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) – um precursor benigno que não causa sintomas.

O único biomarcador é uma concentração aumentada do anticorpo secretado pelo células plasmáticas No Sangue. São necessárias mais alterações genéticas nas células plasmáticas para que a linha entre a MGUS e o câncer maligno seja cruzada de forma irreversível.

Modelos imitam exatamente a doença humana

Modelos de camundongos anteriores não foram capazes de representar com precisão os diferentes subtipos genéticos de mieloma. Uma equipe liderada em conjunto pelo renomado pesquisador de células B, professor Klaus Rajewsky, e pelo especialista em linfoma, Dr. Martin Janz, agora conseguiu fazer exatamente isso. no diário PNASeles apresentam novos modelos de camundongos que replicam com precisão dois subtipos de mieloma múltiplo humano.

“Também conseguimos mostrar que a interação de várias aberrações genéticas é um fator decisivo no desenvolvimento da doença”, diz Janz, chefe do Laboratório de Biologia de Linfomas Malignos do Centro de Pesquisa Clínica e Experimental (ECRC), um instituição conjunta do Max Delbrück Centre e Charité—Universitätsmedizin Berlin.

Os pesquisadores começaram estabelecendo três grupos diferentes de camundongos transgênicos, cada um carregando apenas um modificação genética—uma cópia extra dos genes que codificam ciclina D1, MMSET ou Ikk2. A ciclina D1 regula a progressão do ciclo celular, e a ativação incorreta de seu gene codificador devido a uma aberração promove o aumento da divisão celular. MMSET é uma histona metiltansferase que regula a acessibilidade do DNA.

A superexpressão de seu gene codificador altera profundamente o padrão epigenético da célula e aumenta sua suscetibilidade de sofrer transformação maligna. Ikk2 ativa um componente da via de sinalização NF-κB, que desempenha um papel importante no crescimento celular e na resposta imune. A ativação frequente dessa cadeia de sinalização é uma característica distintiva do mieloma múltiplo.

O mieloma múltiplo ocorre principalmente na velhice

Em uma segunda etapa, os cientistas cruzaram os camundongos ciclina D1 e MMSET com camundongos Ikk2 e selecionaram a prole com os atributos genéticos desejados, ou seja, ciclina D1 + Ikk2 e MMSET + Ikk2. Eles então os acasalaram com outra linhagem de camundongos, o que permitiu que a informação genética modificada fosse ativada apenas nas células B e apenas como parte da reação do centro germinativo.

“Foi impressionante ver como a modificação primária no modelo de rato—através da superexpressão de ciclina D1 ou MMSET—realmente molda o perfil do subtipo da doença”, diz Rajewsky.

Demorou de 70 a 90 semanas para os camundongos experimentais desenvolverem mieloma múltiplo completo – muito tempo na vida de um camundongo. Embora essa linha do tempo complique os experimentos, ela imita com precisão o desenvolvimento da doença em humanos: para nós também, o mieloma múltiplo tende a surgir mais tarde na vida e muitas vezes leva anos para progredir para o estágio maligno. Estima-se que até cinco por cento de todas as pessoas com mais de setenta anos tenham o precursor benigno MGUS.

“Nossos modelos deixam claro que o mieloma múltiplo só se desenvolve quando várias aberrações genéticas ocorrem juntas”, explica Janz. “Camundongos que eram apenas transgênicos em relação à ciclina D1 ou MMSET e também não carregavam Ikk2 modificado não desenvolveram a doença.”

Um ponto de partida importante para testes adicionais

Embora os sintomas sejam semelhantes – níveis elevados de cálcio, anemia, fadiga, aumento da suscetibilidade a infecções, insuficiência renal, dano ósseo – os subtipos de mieloma múltiplo em humanos diferem no que diz respeito à natureza da doença. mudanças genéticasperfis de expressão gênica e prognóstico.

“Nossos modelos fornecem uma base importante para investigar as diferenças e semelhanças entre os vários subgrupos e nos ajudarão a desenvolver estratégias terapêuticas mais específicas e individualizadas a longo prazo”, diz o Dr. Wiebke Winkler, principal autor do estudo.

Os pesquisadores agora querem usar os novos modelos de camundongos para identificar os “calcanhares de Aquiles genéticos” dos subgrupos, como diz Janz. Além disso, eles querem ativar as células B nos modelos animais de forma ainda mais direcionada e introduzir mais modificações genéticas secundárias no genoma do camundongo. “Afinal, o Ikk2 não é o único causador da doença”, enfatiza Janz.