TBK1 induz continuamente a degradação de sua quinase cognata IKKepsilon. Para isso, o TBK1 recruta um cofator (X) ainda não identificado por meio de sua proteína andaime TANK, que desestabiliza o IKKepsilon. Após a infecção, tanto TBK1 quanto IKKepsilon contribuem para a produção de interferon (tipo I IFN). Certo: após a degradação induzida por patógenos ou perda genética de TBK1, ele não reduz mais a estabilidade da proteína IKKepsilon. Assim, os níveis de proteína IKKepsilon são bastante aumentados, o que compensa a deficiência de TBK1. Isso garante uma resposta irrestrita de IFN tipo I e eliminação eficiente da infecção. Crédito: Frontiers in Immunology/DOI: 10.3389/fimmu.2023.1073608
A enzima TBK1 é um componente importante do sistema imunológico inato que desempenha um papel crítico na defesa contra vírus. Após a perda induzida por mutação da função TBK1, os pacientes apresentam uma maior suscetibilidade a infecções virais. Surpreendentemente, se o TBK1 não for expresso, esse efeito clínico não é observado.
O mecanismo por trás dessa suposta discrepância foi agora elucidado por pesquisadores liderados pelo Prof. Martin Schlee do University Hospital Bonn e pelo Cluster of Excellence ImmunoSensation2 da University of Bonn. O estudo foi publicado na revista Fronteiras da Imunologia.
No corpo humanoas partículas virais são reconhecidas pelos chamados receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) situados dentro da célula ou no Superfície celular. Após a ativação, uma cascata de sinalização é inicializada, resultando na produção e liberação de moléculas de sinalização, como interferons e citocinas. Essas moléculas mensageiras alertam as células imunes vizinhas e apontam a infecção viral, induzindo uma reação imune.
Parte desta cascata de sinalização é a TANK Binding Kinase 1 (TBK1). Se partículas virais são detectadas por PRRs, TBK1 é ativado. TBK1 por sua vez ativa dois fatores de transcrição que viajam para o núcleo onde induzem a transcrição de genes de interferon e citocinas.
Suscetibilidade a infecções virais
As mutações pontuais no gene TBK1 podem induzir uma perda de função de TBK1. Em humanos, isso se manifesta na suscetibilidade clínica a infecções virais. Surpreendentemente, esse efeito não deve ser observado se TBK1 não for expresso e totalmente ausente na célula. “Surpreendentemente, uma completa ausência de expressão de TBK1 em humanos não está associada a uma resposta antiviral reduzida”, diz o Prof. Martin Schlee do Instituto de Química Clínica e Farmacologia Clínica do University Hospital Bonn.
Até agora, não estava claro por que uma perda completa da expressão de TBK1 é melhor tolerada em termos de imunocompetência do que uma mutação de TBK1 afetando a função da quinase.
Os pesquisadores de Bonn agora foram capazes de fornecer uma explicação para essas observações anteriormente inexplicadas. “Uma segunda enzima muito semelhante à TBK1 desempenha um papel importante nisso: a IkB quinase epsilon, ou IKKepsilon para abreviar”, explica a Dra. Julia Wegner, primeira autora do estudo. Assim como o TBK1, o IKKepsilon atua a jusante dos PRRs e controla a expressão dos interferons.
As duas proteínas também são muito semelhantes em estrutura, com mais de 60% de homologia de sequência. Uma descoberta nova é que o TBK1 tem um efeito direto no IKKepsilon. “Em células mielóides, pudemos mostrar que TBK1 regula a expressão da quinase relacionada IKKepsilon”, acrescenta o Dr. Wegner.
Sem meias medidas
TBK1 reduz a estabilidade do IKKepsilon. Este processo é independente da função enzimática da proteína. “Assim, TBK1 que não é funcional devido a Mutação pontual ainda é capaz de desestabilizar o IKKepsilon”, explica o Prof. Gunther Hartmann, diretor do Instituto de Química Clínica e Farmacologia Clínica e porta-voz do ImmunoSensation2 Cluster of Excellence. “Isso leva a uma degradação contínua da quinase IKKepsilon nas células imunológicas humanas.”
Portanto, a perda da expressão de TBK1 leva a um aumento da abundância de IKKepsilon. Esse mecanismo garante que uma resposta imune antiviral possa ocorrer apesar da ausência de TBK1. Perda da função de TBK1 induzida por mutações pontuais, por outro lado, não impede a desestabilização e degradação do IKKepsilon, de modo que, em última análise, ambos os fatores não estão disponíveis para a defesa viral. O aumento da suscetibilidade a infecções virais é o resultado.
Armas de um vírus
Em um organismo saudável, quantidades aumentadas de IKKepsilon podem compensar a perda de TBK1. Isso se torna particularmente importante quando os vírus buscam especificamente eliminar as próprias defesas do corpo. Vírus herpes simples 1 (HSV-1), vírus da imunodeficiência humana (HIV), mas também o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) são capazes de induzir especificamente a degradação de TBK1. Além disso, várias espécies bacterianas são capazes de causar a degradação de TBK1.
“Nossos dados mostram claramente que humanos células imunes têm um importante mecanismo de backup”, explica o Dr. Wegner. “Eles são capazes de manter uma resposta antiviral eficaz mesmo quando ocorre a degradação de TBK1 induzida por patógenos. Além disso, o mecanismo também atua no caso de perda genética de TBK1”.
Mais Informações:
Julia Wegner et al, O aumento da estabilidade da proteína IKKϵ garante respostas eficientes de interferon tipo I em condições de deficiência de TBK1, Fronteiras da Imunologia (2023). DOI: 10.3389/fimmu.2023.1073608
Fornecido por
Universidade de Bonn
Citação: Estudo mostra que as células imunológicas têm um mecanismo de backup (2023, 10 de março) recuperado em 10 de março de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-03-immune-cells-backup-mechanism.html
Este documento está sujeito a direitos autorais. Além de qualquer negociação justa para fins de estudo ou pesquisa privada, nenhuma parte pode ser reproduzida sem a permissão por escrito. O conteúdo é fornecido apenas para fins informativos.
