Examinando a causa da leucemia na trissomia 21

Leucemia (câncer de sangue) é um grupo de doenças malignas e agressivas das células formadoras de sangue na medula óssea. Quimioterapia muito intensiva e, em alguns casos, um transplante de medula óssea são a única cura. Como todos os cânceres, a leucemia é causada por alterações no DNA, o material hereditário presente nas células humanas na forma de 46 cromossomos.

Em muitas formas de leucemia, grandes partes desses cromossomos são alteradas. Pessoas com síndrome de Down, que têm três cópias do cromossomo 21 (trissomia 21), são altamente vulneráveis: o risco de desenvolver leucemia mieloide aguda (LMA) agressiva nos primeiros quatro anos de vida é mais de 100 vezes maior para crianças com síndrome de Down . A síndrome de Down é o distúrbio genético congênito mais comum, afetando cerca de um em cada 700 recém-nascidos.

O fator de transcrição RUNX1 é responsável

O grupo de pesquisa liderado pelo professor Jan-Henning Klusmann, diretor do Departamento de Medicina Pediátrica e Adolescente do Hospital Universitário de Frankfurt, descobriu agora como o cromossomo 21 adicional pode promover a LMA. Com a ajuda de uma tesoura genética (CRISPR-Cas9), eles examinaram cada um dos 218 genes no cromossomo 21 quanto ao seu efeito carcinogênico. Descobriu-se que o gene RUNX1 é responsável pelas propriedades cancerígenas específicas do cromossomo.

Em análises posteriores, os pesquisadores foram capazes de corroborar que apenas uma determinada variante – ou isoforma – do gene promove o desenvolvimento da leucemia. Klusmann explica: “Outras isoformas do RUNX1 foram capazes de impedir a degeneração das células. Isso explica por que o RUNX1 até agora não se destacou – em várias décadas de extensa pesquisa sobre o câncer”.

O gene RUNX1 codifica um “fator de transcrição” – uma proteína responsável por regular a atividade de outros genes. O RUNX1 regula muitos processos, incluindo desenvolvimento embrionário e hematopoiese inicial e tardia, ou formação de sangue. A interrupção deste importante regulador é, portanto, um evento chave no desenvolvimento da AML.

“Graças aos resultados de nossa pesquisa, agora temos uma melhor compreensão do que acontece na leucemogênese”, explica Klusmann, especialista em câncer pediátrico. “O estudo destaca a importância de examinar todas as variantes genéticas na carcinogênese. Em muitos casos, certas mutações em células cancerosas alterar a forma como essas variantes se formam”, diz ele.

Desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais sofisticadas

Esses insights são importantes para uma melhor compreensão dos complexos mecanismos da carcinogênese, como explica Klusmann: “Desta forma, lançamos as bases para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais sofisticadas. Por meio de nossa análises bioquímicas, agora sabemos exatamente como a variante do gene altera as células do sangue. A partir daí, conseguimos usar substâncias específicas que bloqueiam o mecanismo da doença.”

A intenção agora é explorar ainda mais o efeito dessas substâncias para uso em cuidados médicos. Klusmann diz: “Com base em nossa experiência, agora queremos desenvolver terapias para corrigir esse mau funcionamento. Aplicá-las em prática clínica certamente levará mais alguns anos, mas espero que levem no futuro a poupar nosso pacientes jovens da quimioterapia intensiva.”

A pesquisa foi publicada na revista Sangue.