Identificado marcador para resposta terapêutica na leucemia mielóide aguda

Com a combinação dos medicamentos Venetoclax e 5-Azacitidina, está disponível há vários anos uma alternativa nova, eficaz e mais tolerável à quimioterapia para o tratamento da LMA. Mas para alguns pacientes, a combinação de medicamentos não funciona.

Médicos e cientistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer, do Instituto de Células Tronco de Heidelberg HI-STEM e do Hospital Universitário de Heidelberg desenvolveram um marcador para a resposta à terapia: somente quando as células-tronco da leucemia expressam uma combinação específica de Morte celular-proteínas inibidoras os pacientes respondem à nova terapia.

A leucemia mielóide aguda (LMA) é a forma mais comum e muito agressiva de Câncer em adultos. Até recentemente, apenas altas doses de quimioterapia estavam disponíveis para tratar a doença. Mas para cerca de metade das pessoas afetadas, especialmente idosos ou frágeis, esse tratamento angustiante está fora de questão.

O agente Venetoclax foi aprovado por vários anos. A sobrevivência das células AML depende de certas proteínas que suprimem a morte celular programada – a apoptose. Venetoclax inibe especificamente a proteína anti-apoptótica BCL-2, que as células de leucemia usam para se proteger da morte celular, mantendo assim a LMA sob controle. Uma combinação de Venetoclax e a droga epigenética 5-Azacitidina (Ven/Aza) é comparativamente bem tolerada e melhorou significativamente o tratamento de pacientes para os quais a quimioterapia de alta dose não é uma opção.

Portanto, atualmente está sendo investigado se essa combinação de medicamentos também é adequada como o chamado tratamento de primeira linha em pacientes com LMA mais jovens ou fisicamente aptos, o que os pouparia da necessidade de altas doses de quimioterapia. No entanto, nem todo paciente com LMA responde à combinação de drogas. Em alguns casos, as células leucêmicas são resistentes desde o início.

“Até agora, não havia marcadores preditivos que pudessem prever com segurança uma resposta ao Venetoclax”, diz Andreas Trumpp, chefe de departamento do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) e diretor do HI-STEM em Heidelberg.

Juntamente com colegas do Heidelberg University Hospital, Alexander Waclawiczek, Aino-Maija Leppä e Simon Renders, da equipe Trumpp, agora procuravam características em amostras de sangue e medula óssea de pacientes com LMA tratados com Ven/Aza que se correlacionassem com a resposta à terapia.

Os pesquisadores descobriram que uma pequena população de células que exibem características de células-tronco de leucemia é responsável pela resposta à terapia. Se essas células expressarem uma combinação específica de proteínas da família BCL-2, a combinação Ven/Aza pode desencadear a morte celular programada nas células-tronco da leucemia, interrompendo a LMA.

BCL-2, um conhecido inibidor da apoptose, é membro de uma família de proteínas envolvidas na regulação da morte celular programada. A equipe de pesquisa de Heidelberg descobriu que não é apenas a quantidade de BCL-2 no células-tronco de leucemia que determina a resposta Ven/Aza, mas é a proporção quantitativa de certos membros da família BCL-2 que é importante.

Com base nessa observação, eles derivaram o chamado “escore MAC” (“Mediators of Apoptosis Combinatorial score”), que expressa a relação de quantidade das proteínas BCL-2, BCL-xL e MCL-1 nas células-tronco da AML e pode ser determinado por citometria de fluxo. Quanto maior a pontuação, mais tempo durou o sucesso do tratamento.

“Podemos, portanto, fornecer um teste barato que fornece informações confiáveis ​​após apenas algumas horas sobre se uma AML está respondendo ao Ven/Aza e, portanto, se a quimioterapia estressante de alta dose pode ser evitada”, disse o líder do estudo, Andreas Trumpp. “O teste pode ser realizado em qualquer laboratório de hematologia bem equipado para determinar a melhor forma de tratamento possível para pacientes com leucemia”.

O estudo foi publicado na revista Descoberta do câncer. Juntamente com Carsten Müller-Tidow no Hospital V da Universidade de Heidelberg, os resultados serão avaliados em estudos clínicos prospectivos antes que o teste possa ser usado nos cuidados de rotina de pacientes com LMA.