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VCP/p97 como alvo terapêutico no câncer pancreático mutante do KRAS

Genes & Câncer | VCP/p97 como alvo terapêutico no câncer pancreático mutante do KRAS

VCP é um gene essencial para KRAS-mutante PDAC. Crédito: 2023 Lee et al.

Um novo trabalho de pesquisa, intitulado “VCP/p97, um regulador de proteína pleiotrópica da resposta ao dano do DNA e proteostase, é um alvo terapêutico potencial no câncer pancreático mutante do KRAS”, foi publicado em Genes e Câncer em 10 de março de 2023.

Pesquisadores mostraram recentemente que as proteínas envolvidas na resposta ao dano do DNA (DDR) são críticas para o adenocarcinoma ductal pancreático mutante do KRAS (PDAC). crescimento celular em vitro. No entanto, a biblioteca CRISPR-Cas9 que permitiu a identificação dessas proteínas-chave continha uma representação limitada de DDR relacionados genes. Em seu estudo recente, pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill realizaram uma tela de perda de função CRISPR-Cas9 abrangente e focada em DDR para investigar mais a fundo o DDR nesse contexto.

“Nossa pesquisa foi direcionada para as proteínas DDR, decorrente de nossa identificação anterior dessa via como um mecanismo importante para a sobrevivência do PDAC”, escrevem os pesquisadores.

Esta triagem identificou a proteína contendo valosina (VCP) como um gene essencial em linhagens de células PDAC mutantes de KRAS. A equipe observou que a inibição genética e farmacológica da VCP limitou o crescimento celular e induziu a morte apoptótica. Para abordar a base para o crescimento dependente de VCP, eles primeiro avaliaram a contribuição de VCP para o DDR e descobriram que a perda de VCP resultou no acúmulo de quebras de fita dupla de DNA.






Crédito: Impact Journals LLC

Em seguida, eles abordaram seu papel na proteostase e descobriram que a perda de VCP causava acúmulo de proteínas poliubiquitinadas. Os pesquisadores também descobriram que a perda de VCP aumentou a autofagia. Portanto, a equipe concluiu que inibir o VCP e a autofagia poderia ser uma combinação eficaz. Consequentemente, eles descobriram que a inibição de VCP sinergizou com o inibidor de autofagia cloroquina. A conclusão deles foi que o direcionamento simultâneo da autofagia pode aumentar a eficácia dos inibidores de VCP no PDAC mutante do KRAS.

“Identificamos VCP como uma proteína importante para o crescimento e proteostase de PDAC por meio de sua regulação da degradação de proteínas. VCP tem potencial terapêutico; no entanto, as explorações desse potencial em estudos pré-clínicos foram limitadas ao uso de VCPi CB-5083”, concluem os pesquisadores.

Mais Informações:
Ye S. Lee et al, VCP/p97, um regulador protéico pleiotrópico da resposta ao dano do DNA e proteostase, é um potencial alvo terapêutico no câncer pancreático mutante KRAS, Genes e Câncer (2023). DOI: 10.18632/genesandcancer.231

Fornecido por Impact Journals LLC

Citação: VCP/p97 como alvo terapêutico no câncer de pâncreas mutante KRAS (2023, 24 de março) recuperado em 24 de março de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-03-vcpp97-therapeutic-kras-mutant-pancreatic-cancer .html

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