Estudo dos vasos sanguíneos cerebrais revela potenciais novos alvos de drogas para o tratamento de AVC

Os derrames causam inúmeras mudanças na atividade genética em pequenos vasos sanguíneos afetados no cérebro, e essas mudanças são potencialmente alvo de medicamentos existentes ou futuros para mitigar lesões cerebrais ou melhorar a recuperação do derrame, de acordo com um estudo liderado por cientistas da Weill Cornell Medicine.

No estudarque aparece em 14 de abril no Anais da Academia Nacional de Ciênciasos pesquisadores realizaram uma pesquisa abrangente, em um modelo pré-clínico, das mudanças na atividade gênica em pequenos vasos sanguíneos no cérebro seguinte acidente vascular cerebral. Comparando essas mudanças com aquelas que foram registradas em pacientes com AVCeles catalogaram centenas de genes com mudanças significativas causadas por derrames e provavelmente relevância em derrames humanos.

“Nossas descobertas fornecem uma base de conhecimento que melhora nossa compreensão dos derrames e aponta para moléculas e caminhos específicos que agora podem ser investigados como alvos potenciais para futuros tratamentos de derrame”, disse a autora sênior do estudo, Dra. Teresa Sanchez, professora assistente de patologia e medicina laboratorial e investigadora principal do Laboratório de Pesquisa vascular molecular e translacional na Weill Cornell Medicine. “Também é cada vez mais reconhecido que a doença vascular está associada e contribui para a disfunção cognitiva e a demência. Este estudo identificou características moleculares associadas à disfunção vascular no cérebro humano após acidente vascular cerebral, uma das principais causas de demência.”

O AVC é e tem sido uma das principais causas de mortalidade e incapacidade de longo prazo em todo o mundo. A grande maioria dos acidentes vasculares cerebrais são acidentes vasculares cerebrais isquêmicos envolvendo um coágulo de sangue em um vaso que serve o cérebro. O bloqueio ou redução severa do fluxo sanguíneo reduz a entrega de oxigênio e nutrientes para as células cerebrais a jusante, matando-as ou ferindo-as e desencadeando processos inflamatórios que podem causar mais danos.

Os pequenos vasos sanguíneos cerebrais – ou “microvasculatura cerebral” – a jusante do bloqueio também são afetados, e acredita-se que as alterações neles contribuam ainda mais para o dano cerebral pós-AVC. No entanto, essas alterações microvasculares têm sido tecnicamente difíceis de registrar com precisão e, portanto, não foram tão bem estudadas quanto outros aspectos do derrame – nem têm nenhum tratamento específico.

No novo estudo, a Dra. Sanchez e sua equipe, incluindo os co-primeiros autores Drs. Keri Callegari, Sabyasachi Dash e Hiroki Uchida, usaram os métodos otimizados mais recentes, publicados recentemente pelo laboratório Sanchez em Protocolos da Natureza, por estudar vasos afetados por derrame para superar esses desafios. Eles registraram de forma abrangente as mudanças pós-AVC em atividade gênica na microvasculatura cerebral em camundongos e identificou as mudanças que também foram observadas em estudos de pacientes com AVC humano.

Ao todo, a equipe encontrou 541 genes cuja atividade foi alterada de forma semelhante em camundongos e microvasos cerebrais humanos pós-AVC. Dividindo esses genes em grupos com base em seus papéis funcionais e vínculos com doenças, eles identificaram vários grupos principais. Estes incluíram grupos relacionados à inflamação geral, inflamação cerebral, doença vascular e o tipo de disfunção vascular que causaria vazamentos nos microvasos cerebrais. Esse vazamento implica um enfraquecimento da “barreira hematoencefálica”, o revestimento celular dos microvasos cerebrais que protege o cérebro, mantendo a maioria dos componentes do sangue circulante fora dele.

“Descobrimos que, após o derrame, algumas moléculas que enfraqueceriam a barreira hematoencefálica foram reguladas positivamente, enquanto outras que deveriam proteger a barreira hematoencefálica foram reguladas negativamente”, disse o Dr. Sanchez, que também é professor assistente de neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute. “Isso é consistente com observações clínicas de barreira hematoencefalica interrupções após o AVC.”

A análise também identificou a interrupção da atividade normal em genes que controlam os níveis de esfingolipídios. Essas moléculas relacionadas à gordura estão fortemente envolvidas na regulação dos vasos sanguíneos, e interrupções de seu funcionamento normal foram observadas em acidentes vasculares cerebrais, aterosclerose e demência vascular. A equipe descobriu que alguns tipos desses esfingolipídios são altamente enriquecidos nos vasos sanguíneos cerebrais em comparação com o tecido cerebral. Além disso, eles identificaram alterações nesses esfingolipídios na microvasculatura cerebral induzidas pelo acidente vascular cerebral, bem como alterações em moléculas-chave que controlam os níveis desses lipídios. Essas novas descobertas permitirão o direcionamento farmacológico dessas vias para a descoberta terapêutica do AVC.

O estudo incluiu avaliações confirmando a “drogabilidade”, ou adequação para direcionamento com drogas de moléculas pequenas, de muitas das moléculas com produção alterada pós-AVC. De fato, algumas das moléculas identificadas já estão sendo alvo de medicamentos candidatos para tratar outras condições patológicas, o que pode facilitar o reaproveitamento desses medicamentos para o tratamento de AVC e demência.

A Dra. Sanchez e sua equipe estão agora realizando experimentos pré-clínicos usando drogas candidatas ou métodos genéticos para reverter algumas das alterações microvasculares específicas identificadas em seu estudo, para investigar se isso poderia ser benéfico para pacientes com AVC.

“Geramos essa plataforma de conhecimento e a estamos usando, mas também esperamos que outros cientistas se juntem a nós nesses esforços para desenvolver as primeiras terapias direcionadas à microvasculatura em AVC,” ela disse.