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Como a matriz do tumor ensina as células a desarmar o ataque imunológico

Barreira protetora do câncer de ovário: como a matriz do tumor ensina as células a desarmar o ataque imunológico

Os MAMs HD têm uma resposta fagocítica reduzida e alteram a ativação das células T na presença de estimulação de CD3 e CD28. Os MAMs foram cultivados por 14 dias e as células K562 foram cultivadas por 5 dias antes do uso no ensaio de fagocitose. Os tipos de células foram misturados para o ensaio de fagocitose. Uma análise de citometria de fluxo da intensidade média de fluorescência (MFI) de HD (MAMHD) e MAMs LD (MAMLD). Os dados são apresentados como valores médios +/− DP. p = 0,02. Teste Mann-Whitney U bicaudal usado. Gráficos de contorno representativos de CTY+ macrófagos cultivados entre HD e LD ECM. N = 4 amostras LD MAM ou HD MAM, com 3 repetições técnicas por amostra. B MFI de CD209+ e CD206+ CTY+ células. Os dados são apresentados como valores médios +/− DP. Teste T bicaudal não pareado usado. p = 0,77, p = 0,11, respectivamente. N = 4 amostras LD MAM ou HD MAM, com 3 repetições técnicas por amostra. C Esquema de MAMs e fluxo de trabalho de co-cultura de células T. Estratégia de gating de fluxo fornecida na Fig. 24 suplementar. D MFI normalizada da expressão de LAG3, PD1 e TIM3 em CD3+ Células T avaliadas usando citometria de fluxo após 5 dias de cultura sozinha ou co-cultura com HD ou LD MAMs. Os dados são apresentados como valores médios +/− DP. ANOVA de uma via seguida pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett. LAG3 **p = 0,0026, *p = 0,0444, PD-1 **p = 0,0039, TIM3 *p = 0,0209, N = 4. E Porcentagem de CD3 em proliferação+ Células T avaliadas por diluição de Cell Trace Violet usando citometria de fluxo após 5 dias de cultura sozinha ou co-cultura com MAMs de doença alta ou baixa. Os dados são apresentados como valores médios +/− DP. ANOVA de uma via seguida pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett. *p = 0,013, N = 4. F MFI normalizado de expressão de LAG3, PD-1 e TIM3 em CD3+ Células T e porcentagem de CD3 em proliferação+ Células T avaliadas usando citometria de fluxo após 5 dias de cultura sozinha ou co-cultura com meio condicionado de MAMs de alta ou baixa doença. Os dados são apresentados como valores médios +/− DP. ANOVA de uma via seguida pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett. N = 4. Crédito: Natureza Comunicações (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38093-5

Uma estrutura que envolve o câncer de ovário treina células chamadas macrófagos para proteger o tumor do ataque imunológico, de acordo com uma nova pesquisa liderada pela Queen Mary University of London.

O trabalho revela as táticas que o tumor usa para desarmar o sistema imunológico e aponta para possíveis estratégias terapêuticas para superar as defesas do câncer e tratar os pacientes com mais eficácia.

O Matriz extracelular é uma rede de andaimes que envolve nossas células e ajuda a manter a forma 3D e a estrutura de nossos tecidos. Os tumores manipulam e reorganizam essa estrutura à medida que se desenvolvem para sustentar seu crescimento e disseminação. No entanto, novas pesquisas mostram que a matriz não é apenas um esqueleto inerte, mas um cúmplice dinâmico e ativo no desenvolvimento do tumor.

O Dr. Oliver Pearce, principal coautor e professor do Queen Mary’s Barts Cancer Institute, diz: “A matriz era vista anteriormente como um espectador neste processo, mas recentemente, as pessoas perceberam que ela tem um efeito funcional direto sobre como os tumores se desenvolvem e, mais importante, como os tumores provavelmente responderão ao tratamento.”

A matriz fornece uma linha de defesa em torno dos tumores que exclui e desarma as células imunológicas, impedindo-as de atacar o câncer. Isso pode fazer com que imunoterapias potencialmente potentes falhem, pois sua capacidade de aumentar o poder do sistema imunológico para combater o câncer é inutilizada se as células imunes não puderem se infiltrar no tumor.

“Queríamos descobrir: quais são os componentes importantes da matriz que suprimem o sistema imunológico?” explica a Dra. Eleanor Tyler, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório do Dr. Pearce e co-autora principal, “e podemos direcioná-los para melhorar a infiltração imunológica e a eficácia das terapias?”

No novo estudo, publicado na Natureza ComunicaçõesDr. Tyler analisou dados de amostras de tumores de 12 tipos diferentes de câncer, incluindo cancro do ovário. Ela descobriu que a doença dos pacientes progredia mais rapidamente quando a matriz ao redor do tumor continha um conjunto de cinco blocos moleculares principais. Curiosamente, a matriz construída dessa maneira geralmente continha células chamadas macrófagos M0, uma misteriosa classe de células imunológicas que permanece pouco compreendida.

Isso levantou questões: essas células estão ajudando a suprimir uma resposta imune e proteger o tumor? E por que esses macrófagos são tão abundantes na matriz que contém essas cinco moléculas?

Os pesquisadores especularam que a matriz do tumor poderia estar funcionando como uma escola, treinando células imunes para se tornarem macrófagos M0. Para testar essa teoria, eles coletaram amostras de tumores ovarianos e removeram todas as células, deixando para trás a arquitetura da matriz totalmente intacta.

Em seguida, a equipe introduziu células imaturas chamadas monócitos nessa estrutura. “Para nossa surpresa, os monócitos que colocamos neste modelo amadureceram em macrófagos semelhantes às células M0 que vimos em tecidos tumorais humanos sem qualquer outro estímulo. A matriz instiga essa mudança por si só”, comenta o Dr. Pearce.

Em colaboração com colegas da Universidade de Basel, na Suíça, os pesquisadores também revelaram que seus macrófagos M0 podem suprimir componentes do resposta imune– como as células T, que desempenham um papel importante na morte do tumor. Células T incubadas com estes macrófagos não proliferou tão rapidamente e mostrou sinais de ser desativado.

Esses resultados podem abrir caminho para novos medicamentos que visam partes da matriz e interrompem sua capacidade de suprimir as respostas imunes ao tumor. Dr. Pearce e sua equipe já estão trabalhando com empresas de biotecnologia para desenvolver terapias potenciais que visam aspectos do matriz e diminuir as defesas do tumor. Essas abordagens podem ser usadas em combinação com imunoterapias para aumentar sua eficácia e melhorar a sobrevida dos pacientes.

Mais Informações:
EH Puttock et al, Matriz extracelular educa um fenótipo de macrófago tumoral imunorregulador encontrado na metástase do câncer de ovário, Natureza Comunicações (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38093-5

Citação: Barreira protetora do câncer de ovário: como a matriz do tumor ensina as células a desarmar o ataque imunológico (2023, 16 de maio) recuperado em 16 de maio de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-05-ovarian-cancer-barrier-tumor-matrix .html

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