Efeitos do ácido zoledrônico na senescência e nos marcadores SASP

Um novo trabalho de pesquisa, intitulado “Efeitos in vitro e in vivo do ácido zoledrônico na senescência e marcadores de fenótipos secretores associados à senescência”, foi publicado na capa da revista Envelhecimento

Verificou-se que o ácido zoledrônico reduz o risco de fratura e, em alguns estudos, diminui a mortalidade em humanos e prolonga a vida útil e a saúde em animais. Porque células senescentes acumulam com o envelhecimento e contribuem para múltiplas comorbidades, as ações não esqueléticas de ácido zoledrônico pode ser devido a ações senolíticas (morte de células senescentes) ou senomórficas (inibição da secreção do fenótipo secretor associado à senescência (SASP)).

Neste novo estudo, pesquisadores da Mayo Clinic, Phramongkutklao Hospital and College of Medicine, Eberhard Karls University, University of Minnesota, University of Oxford e University of Sheffield testaram a hipótese acima usando várias abordagens complementares (in vitro, in vivo e in silico) para avaliar possíveis efeitos do ácido zoledrônico na modulação senescência celular.

Os pesquisadores realizaram pela primeira vez ensaios de senescência in vitro usando fibroblastos de pulmão humano e fibroblastos embrionários de camundongos com deficiência de reparo de DNA, que demonstraram que o ácido zoledrônico matou células senescentes com efeitos mínimos em células não senescentes. Em seguida, em camundongos idosos tratados com ácido zoledrônico ou veículo por 8 semanas, o ácido zoledrônico reduziu significativamente os fatores SASP circulantes, incluindo CCL7, IL-1β, TNFRSF1A e TGFβ1 e melhorou a força de preensão. A análise de dados de RNAseq publicamente disponíveis de células pré-osteoclásticas CD115+ (CSF1R/c-fms+) isoladas de camundongos tratados com ácido zoledrônico demonstrou uma regulação negativa significativa dos genes de senescência/SASP (SenMayo).

Para estabelecer que essas células são potenciais alvos senolíticos/senomórficos do ácido zoledrônico, a equipe usou célula única análise proteômica (citometria por tempo de voo [CyTOF]) e demonstrou que o ácido zoledrônico reduziu significativamente o número de células pré-osteoclásticas (CD115+/CD3e-/Ly6G-/CD45R-) e diminuiu os níveis de proteínas dos marcadores p16, p21 e SASP nessas células sem afetar outras populações de células imunes.

Os pesquisadores concluem: “Coletivamente, nossas descobertas demonstram que o ácido zoledrônico tem efeitos senolíticos in vitro e modula biomarcadores de senescência/SASP in vivo. Esses dados apontam para a necessidade de estudos adicionais testando o ácido zoledrônico e/ou outros derivados de bisfosfonatos quanto à eficácia senoterapêutica.”

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