Estudo lança luz sobre a misteriosa evolução dos anéis de DNA em tumores

Às vezes, os tumores parecem ter vida própria, crescendo a um ritmo extraordinariamente rápido ou desenvolvendo repentinamente resistência a um medicamento contra o câncer. Esse comportamento é frequentemente explicado pelos genes do câncer que se separam dos cromossomos da própria célula e “se destacam” em forma de anel. Até agora, pouco se sabe sobre como exatamente esses anéis de DNA surgem e como eles continuam a se desenvolver à medida que o tumor cresce.

Uma equipe internacional de pesquisadores liderada pela Charité–Universitätsmedizin Berlin e pelo Max Delbrück Center agora aproveitou um novo método para traçar esse caminho no neuroblastoma, um tipo de câncer. Os resultados foram publicados na revista Genética da Natureza.

Considerado um dos maiores desafios Pesquisa sobre câncer, os anéis de DNA são minúsculos loops de material genético flutuando ao redor do núcleo da célula às centenas, separados dos cromossomos. Eles foram descobertos pela primeira vez em 1965 e ainda colocam muitas questões para os pesquisadores. De onde vêm todos esses anéis? Qual é a função deles? Como eles afetam as células e o organismo como um todo?

Uma coisa é certa: quase um terço de todos os tumores pediátricos e pacientes adultos têm anéis de DNA dentro de suas células – e esses tumores são quase sempre altamente agressivos. O DNA em forma de anel, denominado DNA extracromossômico (ecDNA), também é frequentemente implicado quando um tumor desenvolve resistência a um medicamento previamente eficaz. Pesquisadores de todo o mundo esperam identificar novas abordagens para o tratamento do câncer estudando essa forma específica de informação genética. No entanto, o ecDNA nem sempre tem um efeito prejudicial no crescimento do câncer. Alguns dos anéis também parecem ser inofensivos.

“Para distinguir entre anéis de DNA perigosos e inofensivos e poder traçar sua evolução dentro do tumor, temos que olhar para o tecido uma célula de cada vez”, explica o chefe do estudo, Prof. Dr. Anton Henssen. Ele trabalha no Departamento de Oncologia e Hematologia Pediátrica do Charité e faz pesquisas no Centro de Pesquisa Clínica e Experimental (ECRC), uma instituição conjunta do Charité e do Max Delbrück Center.

Junto com sua equipe, ele desenvolveu uma tecnologia que pode ler o código genético dos anéis de DNA existentes para cada célula individual. Ao mesmo tempo, informa quais genes estão ativos nos anéis. “Isso nos permite simplesmente contar quantas células no tumor abrigam um anel específico”, diz Henssen. “Se não houver muitos, então esse anel não é altamente relevante para o crescimento do câncer. Mas se houver muitos deles, evidentemente dá uma vantagem seletiva à célula tumoral.”

Quais anéis de DNA estimulam o crescimento do tumor?

Os pesquisadores inicialmente usaram o novo método para tirar uma foto de todos os anéis de DNA em células de neuroblastoma cultivadas. O neuroblastoma é uma forma de câncer altamente maligno que é especialmente prevalente em crianças muito pequenas. A pesquisa mostrou que não há duas células cancerígenas iguais – onde uma pode ter 100 anéis de DNA flutuando, a próxima pode ter 2.000. Os anéis também variam muito em tamanho, sendo que o menor deles contém apenas 30 componentes genéticos e o maior, mais de um milhão.

“Os grandes anéis de DNA estão carregados de genes cancerígenos originários dos cromossomos da célula”, explica Rocío Chamorro González, o primeiro autor do estudo, que também faz pesquisas no Departamento de Oncologia e Hematologia Pediátrica de Charité e do ECRC.

“A forma do anel permite que eles contornem as leis clássicas da genética, então eles assumem uma espécie de autonomia. Esses genes do câncer atacaram por conta própria, se você quiser. Estamos apenas começando a entender as ramificações. Em nosso estudo, encontramos os grandes anéis de DNA em muitas células de neuroblastoma, então eles estão evidentemente estimulando o crescimento celular. Os pequenos anéis foram encontrados apenas isoladamente, então provavelmente não são muito relevantes para as células cancerígenas.”

Evolução de um gene de câncer independente

Para entender como um ecDNA se origina em primeiro lugar e depois evolui dentro de um tumor, o segundo passo para o grupo de pesquisa foi analisar um neuroblastoma pediátrico – célula por célula. Suas descobertas sugerem que o MYCN, um conhecido gene do câncer, primeiro se desprendeu de seu cromossomo de origem e formou um anel no início do crescimento do tumor neste caso. Em seguida, dois dos anéis se fundiram para formar um maior, que acabou perdendo um segmento mais curto e depois um mais longo.

“O último anel parece ter sido o primeiro a conferir uma vantagem de crescimento, porque é o único que aparece em muitas das células do neuroblastoma”, diz Henssen. “Isso mostra que o gene do câncer não apenas se tornou independente por meio desses processos, mas também continuou a ‘melhorar’.”

Esse tipo de percepção da evolução dos anéis de DNA dentro de um tumor teria sido impossível se não fosse pelo método recém-desenvolvido. A equipe de pesquisadores agora planeja usar o mesmo método para reconstruir os estágios de desenvolvimento em outros casos de câncer. Os pesquisadores esperam que isso lhes permita distinguir melhor entre anéis de DNA perigosos e inofensivos.

“Nossa esperança é que, no futuro, possamos ver em um caso individual se isso tumor é especialmente agressivo, só de olhar para os anéis de DNA”, diz Henssen. “E então poderíamos ajustar o tratamento. É por isso que testar o poder preditivo de anéis de DNA específicos é o próximo alvo de nossa pesquisa”.