Estudo revela maquinaria molecular única de mulher que não sente dor

A biologia subjacente a uma rara mutação genética que permite que seu portador viva praticamente sem dor, cure-se mais rapidamente e tenha ansiedade e medo reduzidos, foi descoberta por uma nova pesquisa da UCL.

O estudo, publicado na Cérebroacompanha a descoberta da equipe em 2019 do gene FAAH-OUT e o mutações raras que fazem com que Jo Cameron praticamente não sinta dor e nunca se sinta ansiosa ou com medo. A nova pesquisa descreve como a mutação em FAAH-OUT “reduz” a expressão do gene FAAH, bem como os efeitos indiretos em outras vias moleculares ligadas a cicatrização de feridas e humor. Espera-se que as descobertas levem a novos alvos de drogas e abram novos caminhos de pesquisa nessas áreas.

Jo, que mora na Escócia, foi encaminhada pela primeira vez a geneticistas da dor na UCL em 2013, depois que seu médico percebeu que ela não sentia dor após grandes cirurgias no quadril e na mão. Após seis anos de busca, eles identificaram um novo gene que eles chamaram de FAAH-OUT, que continha uma rara mutação genética. Em combinação com outra mutação mais comum na FAAH, descobriu-se que era a causa das características únicas de Jo.

A área do genoma contendo FAAH-OUT já havia sido considerada um DNA “lixo” sem função, mas descobriu-se que mediava a expressão de FAAH, um gene que faz parte do sistema endocanabinoide e que é bem conhecido por seu envolvimento na dor, humor e memória.

Neste estudo, a equipa da UCL procurou perceber como funciona o FAAH-OUT a nível molecular, o primeiro passo para poder tirar partido desta biologia única para aplicações como descoberta de drogas.

Isso incluiu uma variedade de abordagens, como experimentos CRISPR-Cas9 em linhas de celular para imitar o efeito da mutação em outros genesalém de analisar a expressão de genes para ver quais estavam ativos em vias moleculares envolvidas com dor, humor e cura.

A equipe observou que FAAH-OUT regula a expressão de FAAH. Quando é significativamente reduzido como resultado da mutação realizada por Jo Cameron, os níveis de atividade da enzima FAAH são significativamente reduzidos.

Dr. Andrei Okorokov (UCL Medicine), um autor sênior do estudo, disse: “O gene FAAH-OUT é apenas um pequeno canto de um vasto continente, que este estudo começou a mapear. base molecular para ausência de dor, essas explorações identificaram caminhos moleculares que afetam a cicatrização de feridas e o humor, todos influenciados pela mutação FAAH-OUT. Como cientistas, é nosso dever explorar e acho que essas descobertas terão implicações importantes para áreas de pesquisa como cicatrização de feridas, depressão e muito mais”.

Os autores analisaram fibroblastos retirados de pacientes para estudar os efeitos do eixo FAAH-OUT-FAAH em outros caminhos moleculares. Enquanto o mutações que Jo Cameron carrega o FAAH, eles também encontraram outros 797 genes que foram ativados e 348 que foram desativados. Isso incluiu alterações na via WNT que está associada à cicatrização de feridas, com aumento da atividade no gene WNT16 que foi previamente associado à regeneração óssea.

Dois outros genes-chave que foram alterados foram o BDNF, que já foi associado à regulação do humor e o ACKR3, que ajuda a regular os níveis de opioides. Essas mudanças genéticas podem contribuir para a baixa ansiedade, medo e dor de Jo Cameron.

O professor James Cox (UCL Medicine), autor sênior do estudo, disse: “A descoberta inicial da raiz genética do fenótipo único de Jo Cameron foi um momento eureca e extremamente emocionante, mas essas descobertas atuais são onde as coisas realmente começam a ficar interessantes. . Ao entender precisamente o que está acontecendo em um nivel molecularpodemos começar a entender a biologia envolvida e isso abre possibilidades para a descoberta de medicamentos que podem um dia ter impactos positivos de longo alcance para os pacientes.”

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