Identificação de uma nova mutação frameshift no SCNN1B causando a síndrome de Liddle

A hipertensão é uma doença cardiovascular que ameaça seriamente a saúde pública global. O controle precoce e eficaz da pressão arterial pode prevenir a ocorrência de lesões em órgãos-alvo e complicações cardiovasculares.

Notavelmente, embora a maioria dos pacientes com hipertensão são primárias e poligênicas, existem alguns pacientes com hipertensão monogênica, em que uma mutação genética causadora é responsável pelo desenvolvimento da doença. A terapia direcionada da hipertensão monogênica pode levar a um melhor prognóstico, no entanto, o manejo preciso desses pacientes por meio de testes genéticos continua sendo um desafio para o tratamento da hipertensão no momento.

A síndrome de Liddle (SL) é uma hipertensão monogênica autossômica dominante caracterizada por hipertensão de início precoce, hipocalemia, hipoaldosteronismo e renina plasmática baixa.

A LS é causada pela mutações nos genes SCNN1A, SCNN1B e SCNN1G que codificam as subunidades α, β e γ dos canais de sódio epiteliais renais (ENaCs), respectivamente. Para pacientes com LS com mutações SCNN1B, a deleção ou alteração estrutural do motivo PY no terminal C de βENaC impede que ENaCs reconheçam e se conectem a Nedd4-2 (uma ligase de proteína ubiquitina E3), resultando em aumento da abundância de ENaCs no membrana celular e aumento do influxo de sódio.

As mutações SCNN1B são as mais comuns em pacientes com SL, no entanto, poucos estudos validaram a patogenicidade dessas mutações. A amilorida é um bloqueador específico de ENaCs que pode efetivamente tratar a SL. No entanto, devido ao uso insuficiente de teste genético e espectro mutante imperfeito, alguns pacientes podem ser diagnosticados erroneamente ou perdidos.

A mutação frame-shift (c.1691_1693delinsG) do gene SCNN1B foi identificada por sequenciamento de todo o exoma e sequenciamento de Sanger em uma família com hipertensão. Nesta pesquisa, modelos de tipo selvagem (ENaC (wt)) e mutante (ENaC (mut)) foram estabelecidos usando oócitos de Xenopus, e toda a corrente celular foi medida pela técnica de patch-clamp.

Os resultados mostraram que o Na sensível à amilorida⁺ currents foi aumentada em oócitos de Xenopus expressando ENaCs mutantes em comparação com aqueles que expressam ENaCs de tipo selvagem, sugerindo que c.1691_1693delinsG do gene SCNN1B poderia aumentar significativamente o influxo de sódio de ENaCs. Este resultado foi consistente com o mecanismo biológico molecular de LS. Além disso, sete pacientes com SL nesta família foram acompanhados após 12 meses de tratamento.

O resultado mostrou que o tratamento com amilorida/hidroclorotiazida controla efetivamente a pressão arterial e potássio sérico desses pacientes e nenhum paciente desenvolveu tolerância à droga.

Em resumo, este estudo demonstrou que o c.1691_1693delinsG do gene SCNN1B é um novo local de mutação responsável pelo LS, que expandiu ainda mais o espectro mutante do LS e proporcionou a possibilidade de melhorar a taxa de diagnóstico de SL. Além disso, um estudo observacional de 12 meses descobriu que a combinação de amilorida e hidroclorotiazida era segura e eficaz, fornecendo novas evidências para medicamentos direcionados em pacientes com SL.

O artigo é publicado na revista Boletim de Ciências.