Programa de aprendizado de máquina revela genes responsáveis ​​por diferenças específicas de sexo na progressão da doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa complexa com origens genéticas e ambientais. As mulheres experimentam um declínio cognitivo mais rápido e atrofia cerebral do que os homens, enquanto os homens têm maiores taxas de mortalidade. Usando um novo método de aprendizado de máquina que eles desenvolveram chamado “Evolutionary Action Machine Learning (EAML)”, pesquisadores do Baylor College of Medicine e do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) no Texas Children’s Hospital descobriram genes específicos do sexo e vias moleculares que contribuem para o desenvolvimento e progressão desta condição. O estudo foi publicado em Natureza Comunicações.

“Desenvolvemos um software exclusivo de aprendizado de máquina que usa uma métrica preditiva computacional avançada chamada pontuação de ação evolutiva (EA) como um recurso para identificar fatores genéticos que influenciam o risco de DA separadamente em homens e mulheres”, Dr. Olivier Lichtarge, MD, Ph.D., professor de bioquímica e biologia molecular no Baylor College of Medicine, disse. “Esta abordagem permite-nos explorar uma enorme quantidade de dados evolutivos de forma eficiente, para que agora possamos sondar com maior precisão coortes menores e identificar genes envolvido em diferenças específicas de sexo em anúncio.”

EAML é uma abordagem computacional de conjunto que inclui nove algoritmos de aprendizado de máquina para analisar o impacto funcional de variantes de codificação não sinônimas, definidas como mutações de DNA que afetam a estrutura e a função da proteína resultante, e estima seu efeito deletério sobre processos biológicos usando a pontuação de ação evolutiva (EA).

Lichtarge e sua equipe usaram o EAML para analisar variantes de codificação em 2.729 pacientes com DA e 2.441 indivíduos de controle para identificar 98 genes associados à DA. Estes incluíram vários genes conhecidos por desempenhar um papel importante na biologia da DA, o que apoiou o valor geral de combinar a abordagem de aprendizado de máquina com a informação evolutiva filogenética incorporada na EA para identificar genes e vias ligadas a uma doença complexa como a DA. Eles também mostraram que esses genes faziam conexões funcionais e descobriram que eram expressos de forma anormal em cérebros com DA. Vias específicas envolveram vias mediadas para neuroinflamação e biologia microglial e astrocítica, consistentes com seu envolvimento potencial na fisiopatologia da DA.

Em seguida, eles colaboraram com o Dr. Ismael Al-Ramahi, o Dr. Juan Botas e suas equipes no Centro de Alzheimer e Doenças Neurodegenerativas e Duncan NRI, para testar os homólogos dos 98 genes candidatos EAML usando dois modelos de mosca da fruta da AD. Para isso, eles usaram uma plataforma de teste comportamental de última geração assistida por robô, que permite telas de alto rendimento na Vivo. Eles encontraram 36 genes modulando a degeneração induzida por tau e 29 genes modulando a neurodegeneração induzida por Aβ42. Estes incluíram 9 genes capazes de melhorar a neurodegeneração causada por Tau e Aβ42, as duas proteínas conhecidas por se acumularem em pacientes com DA. Isso validou fortemente o envolvimento funcional dos candidatos identificados na mediação da neurodegeneração na Vivo e destacou potenciais caminhos terapêuticos que poderiam ser obtidos visando esses genes.

Como o objetivo deste estudo era entender como a DA se manifesta e progride de maneira diferente em homens e mulheres, eles aplicaram a análise EAML separadamente para homens e mulheres dentro desta coorte. Eles encontraram 157 genes associados à DA em homens e 127 em mulheres. Verificou-se que os genes identificados neste estudo separado por sexo estão mais intimamente ligados a genes AD GWAS conhecidos do que aqueles identificados nos estudos combinados de sexo. Esses achados sugerem que a análise separada por sexo aumenta a sensibilidade de identificação de genes associados à DA e melhora a capacidade de previsão de risco.

Além disso, eles descobriram que certas vias biológicas podem ter um impacto mais significativo no desenvolvimento da DA em um sexo do que no outro. Por exemplo, descobriu-se que candidatos EAML específicos para mulheres estavam envolvidos em um módulo relacionado ao controle do ciclo celular e controle de qualidade do DNA. “Ficamos entusiasmados ao encontrar um grupo de genes que eram neuroprotetores em mulheres e que estavam ligados ao BRCA1, um gene conhecido por sua associação com o câncer de mama. Essas descobertas sugerem possíveis conexões biológicas entre a DA e o câncer de mama, duas doenças mais frequentes nas mulheres do que nos homens”. disse o Dr. Ismael Al-Ramahi. Esses achados podem ter implicações importantes para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas e na concepção de ensaios clínicos estratificados por sexo para DA.

Além disso, o EAML manteve sua capacidade preditiva com alvos consistentes e robustos, mesmo quando a equipe o testou com tamanhos de amostra menores. Mesmo com apenas 700 amostras, o EAML pode recuperar mais de 50% dos candidatos encontrados em todo o conjunto de dados, o que é significativamente melhor do que os algoritmos preditivos em uso atualmente. Os autores acham que essa capacidade notavelmente aprimorada permitirá que os pesquisadores usem conjuntos de dados menores para chegar a previsões precisas e confiáveis, abrindo caminho para incorporar análises específicas de sexo a estudos de associação de doenças e genes que podem não ter produzido resultados confiáveis ​​usando métodos conhecidos.

“Nosso sucesso em usar o EAML para encontrar novos alvos para a DA não apenas fornece uma nova perspectiva sobre os fatores genéticos que influenciam esse distúrbio, mas também ressalta a importância de aplicar sistematicamente análises específicas de sexo ao estudar associações de doenças e genes”, Dr. Juan Botas, professor do departamento de Genética Molecular e Humana da Baylor, acrescentou. “Esta abordagem inovadora tem o potencial de revolucionar nossa compreensão de doenças complexas como a DA e impulsionar o desenvolvimento de tratamentos personalizados adaptados à composição genética de cada indivíduo”.

Outros envolvidos no estudo incluem Thomas Bourquard, Kwanghyuk Lee, Minh Pham, Dillon Shapiro, Yashwanth Lagisetty, Shirin Soleimani, Samantha Mota, Kevin Wilhelm, Maryam Samieinasab, Young Won Kim, Eunna Huh, Jennifer Asmussen e Panagiotis Katsonis. Eles são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute no Texas Children’s Hospital, UTHealth McGovern Medical School.

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