Repensando a abordagem dos inibidores de proteína na terapia do câncer

Um novo método que permite aos pesquisadores aumentar ou diminuir a quantidade de um determinado inibidor de proteína metastática (BACH1) dentro de uma célula pode fornecer um novo caminho na pesquisa do câncer que reavalia a eficácia dos inibidores de proteína no tratamento de doenças. Liderada por uma equipe de cientistas da Stony Brook University, a pesquisa envolve o ajuste dos níveis de BACH1 usando um circuito genético colocado em células metastáticas da mama humana. Suas descobertas são publicadas em Natureza Química Biologia.

A biomedicina baseia-se no uso de inibidores de proteínas com base na suposição de que a redução dos níveis ou atividade de proteínas promotoras de doenças geralmente é benéfica no tratamento do câncer. Mas de acordo com Gábor Balázsi, Ph.D., principal autor de “Nonmonotone invasion landscape by noise-aware control of metastasis ativador levels”, quando se trata de oncogenes, que produzem proteínas promotoras de câncer, manipulando-as por meio de uma “eliminação abordagem única” dentro das células cancerígenas – a abordagem mais comum – não é necessariamente a melhor maneira de desenvolver tratamentos contra o câncer.

Ele e seus colegas descobriram que BACH1, que é altamente expresso em muitas formas de câncer metastático, como pulmão e mama, pode ser um ativador ou inibidor da invasão de células cancerígenas em células de câncer de mama triplo negativo em cultura.

“Desenvolvemos um pipeline tecnológico de duas etapas que cria uma espécie de ‘plataforma de aterrissagem’ na qual BACH1 ou outros genes podem ser introduzidos com segurança em qualquer linha celular humana, como uma porta que se abre para a chave certa”, resume Balázsi, o Henry Laufer Professor no Louis and Beatrice Laufer Center for Physical & Quantitative Biology, e Professor de Engenharia Biomédica na Stony Brook University.

A equipe usou várias maneiras, incluindo CRISPR, para manipular geneticamente as células e criar a “plataforma de aterrissagem” para concluir a primeira etapa. A segunda etapa envolveu o desenvolvimento de circuitos de genes sintéticos para controlar a quantidade de proteína. Esses circuitos permitiram que eles empregassem um “interruptor dimmer” que controla a quantidade ou porcentagem de BACH1 colocado nas células cancerígenas.

“Pense nisso como um interruptor de luz, mas um que funciona não apenas em ‘ligar’ e ‘desligar’, mas com uma capacidade sofisticada de dimmer. Enquanto a maioria dos métodos de pesquisa envolvendo BACH1 ou outras proteínas promotoras de câncer acendem o interruptor de luz ( ativar) ou desligar (inibir), temos um dimmer bem ajustado onde podemos ajustar a quantidade do ativador metastático para porcentagens intermediárias por meio da plataforma de pouso”, explica Balázsi.

O que surpreendeu os pesquisadores ao testar o BACH1 no modelo de invasão de células cancerígenas é que a redução do nível de proteína nem sempre inibe os processos metastáticos, e aumentá-lo nem sempre aumenta a invasão de células cancerígenas.

Eles escrevem: “Inesperadamente, as células metastáticas da mama humana MDA-MB-231 projetadas tornam-se mais, depois menos e depois mais invasivas à medida que ajustamos os níveis de BACH1, independentemente do BACH1 nativo. A expressão de BACH1 muda nas células invasoras e a expressão da transcrição de BACH1 alvos, confirmam o fenótipo não monótono e os efeitos regulatórios de BACH1. Assim, a inibição química de BACH1 pode ter efeitos indesejados na invasão.”

Eles também descobriram que discar a porção de BACH1 para um nível intermediário, uma posição intermediária do dimmer, na verdade inibiu o processo de invasão do câncer, como se a luz se tornasse menos brilhante ao empurrar o botão do dimmer para cima.

“Nossas descobertas fornecem um alerta quando se trata de metástase e proteínas que parecem avançar no processo do câncer – ou seja, precisamos examinar mais de perto essas proteínas e genes e seu papel exato no câncer”, diz Balázsi. “É muito possível que em alguns casos precisemos inibi-los para tratar o câncer e, em alguns casos, dependendo de seus níveis originais, precisamos aumentá-los, ou mesmo ambos, mas precisamos de muito mais investigação para ajudar a determinar algo conclusivo”.

Seu experimento mostrou que, ao aplicar um degradador de BACH1, ele pode diminuir ou aumentar indesejavelmente a capacidade de invasão das células de câncer de mama, dependendo do nível original de BACH1. Os autores dizem que tais resultados destacam a importância de caracterizar os efeitos da doença dos genes pelo ajuste do nível de proteína.

A pesquisa envolveu uma equipe de colaboradores da Stony Brook e de outras instituições, com destaque para o primeiro autor, Dr. Yiming Wan. O trabalho deles foi essencial para a descoberta destacada no artigo.