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Restaurar o controle de uma determinada região do cérebro pode ajudar a prevenir o retorno ao uso de opioides

Restaurar o controle de uma determinada região do cérebro pode ajudar a prevenir o retorno ao uso de opioides

Neurônios piramidais no córtex pré-frontal marcados com um vírus retrógrado marcado com mCherry. Crédito: Universidade Médica da Carolina do Sul. Dra. Jacqueline McGinty.

Uma equipe de neurocientistas da Medical University of South Carolina (MUSC) identificou alterações na atividade de células cerebrais conhecidas como neurônios piramidais, que contribuem para a busca por drogas em um modelo pré-clínico de transtorno por uso de opioides. Depois que o acesso à heroína foi interrompido, esses neurônios tornaram-se mais excitáveis. A atividade desses neurônios foi restaurada ao normal bloqueando a enzima proteína quinase A (PKA). A inibição dessa enzima também reduziu o comportamento de busca por opioides. Jacqueline McGinty, Ph.D., professora de neurociência, e Saurabh Kokane, Ph.D., bolsista de pós-doutorado no laboratório de McGinty, publicaram recentemente as descobertas de sua equipe no Revista de Neurociência.

O risco de overdose de opioides pode aumentar após o retorno ao medicamento busca e uso, ou recaída, após um período sem uso da droga, ou abstinência.

“A prevenção do retorno ao uso é a chave para o desenvolvimento bem-sucedido de tratamentos eficazes para transtornos por uso de substâncias“, disse Kokane.

“Depois de décadas de pesquisa sobre o transtorno do uso de opioides, existem três medicamentos aprovados pela FDA, mas eles apenas reduzem a gravidade dos sintomas de desintoxicação e não impedem o retorno ao uso. Portanto, há uma necessidade definitiva de mais opções de tratamento”, disse ele. . “Atualmente, não temos uma compreensão abrangente dos efeitos dos opioides, como heroína, nos neurônios que impulsionam o retorno ao uso. Entender melhor essas mudanças pode levar a opções de tratamento.”

O Laboratório McGinty no MUSC identificou tipos específicos de neurônios piramidais que contribuem para a recaída. Eles descobriram que esses neurônios em uma região específica do cérebro, o pré-límbico pré-frontal córtex, sofrem alterações moleculares e funcionais durante a abstinência de heroína, um opioide comumente usado, que prejudicam sua função. O córtex pré-límbico é uma das áreas do cérebro envolvidas na tomada de decisões e controle comportamental. Os opioides podem interromper a função normal nessa parte do cérebro e, em alguém com transtorno de uso de opioides, essa interferência pode levar à busca compulsiva de drogas.

Importante, neste estudo pré-clínicoos pesquisadores mostram que a restauração da função normal desses neurônios, inibindo uma enzima-chave durante a abstinência de heroína, pode impedir a busca por drogas em um modelo de roedor.

Entendendo a recaída

Os transtornos por uso de substâncias são condições crônicas e tratáveis ​​das quais as pessoas podem se recuperar. Esses transtornos são definidos em parte pelo uso continuado de substâncias, apesar das consequências negativas, bem como por períodos de abstinência seguidos de retorno ao uso ou recaída.

Um tipo, recaída induzida por sugestão, pode ocorrer quando alguém com um transtorno de uso de substância encontra uma “sugestão” ou “gatilho” que pode levar esse indivíduo a desejar o uso de uma droga. Por exemplo, alguém com transtorno de uso de álcool pode desejar uma bebida quando ouve o estouro de uma rolha de champanhe, ou uma pessoa com transtorno do uso de opioides pode desejar heroína se vir o uso de drogas na TV.

“Esses desejos avassaladores podem levar aqueles com transtornos por uso de opioides a voltar a usar, mesmo que não queiram”, disse Kokane.

“Os desafios do uso compulsivo de drogas são a perda da capacidade de decidir entre diferentes opções de comportamento e a falta de resistência a estímulos ambientais que o lembram de tomar um opioide como a heroína”, disse McGinty.

Perdendo controle

Mudanças em vários regiões do cérebro são responsáveis ​​pela recaída induzida por estímulos e tornam difícil para uma pessoa com transtorno por uso de substâncias controlar os desejos de drogas. Neste estudo, Kokane e o McGinty Lab se concentraram em duas dessas regiões: o núcleo accumbens e o córtex pré-límbico.

“O núcleo accumbens é uma área do cérebro que recebe informações do córtex pré-límbico e das vias de liberação de dopamina que causam o desejo de tomar novamente a substância associada a todas as drogas viciantes, incluindo os opioides”, explicou Kokane. Durante a abstinência, o funcionamento aberrante dessas vias é um dos principais contribuintes para a recaída induzida por estímulos.

Geralmente, o córtex pré-límbico e outras regiões corticais são responsáveis ​​por decidir se devemos agir de acordo com um sentimento ou desejo. Por meio de suas conexões com o núcleo accumbens, o córtex pré-límbico nos motiva a parar de agir ou nos impulsiona a agir, disse Kokane.

Mudanças únicas na função dessas regiões cerebrais causadas por opioides tornam a interrupção do uso de opioides muito mais difícil.

“As mudanças no cérebro de alguém se recuperando de transtorno por uso de substâncias conduzem a um retorno ao uso quando os sinais ambientais de drogas se tornam opressores, mas os tipos exatos de mudanças que ocorrem não foram totalmente estudados”, disse McGinty.

Usando um modelo de roedor, a equipe do MUSC descobriu que os neurônios que conectam o córtex pré-límbico ao núcleo accumbens aumentam sua atividade durante os períodos de abstinência de heroína. Em vez de pisar no freio, o aumento da atividade desses neurônios pode ajudar o núcleo accumbens para conduzir a recaída.

O uso de drogas pode então continuar descontrolado, muitas vezes apesar das consequências sociais e psicológicas negativas.

Restaurando o controle

Kokane e McGinty acreditam que restaurar a atividade normal nos neurônios do córtex pré-límbico pode prevenir a recaída induzida por estímulos, mas mais pesquisas são necessárias.

“Precisamos entender as mudanças que ocorrem nos neurônios durante a abstinência de heroína com mais detalhes e determinar como elas levam à recaída”, disse Kokane.

O estudo MUSC também descobriu que uma enzima, PKA, é mais ativa durante a abstinência de heroína. No córtex pré-límbico, onde a abstinência aumentava a atividade neuronal, os pesquisadores descobriram que o bloqueio local da PKA retornava a atividade neuronal aos níveis normais.

Essa descoberta levou a uma nova ideia para os pesquisadores do MUSC: talvez a inibição da PKA pudesse restaurar o controle.

“Quando infundimos o inibidor de PKA no córtex pré-límbico durante a abstinência de heroína, vimos uma diminuição na recaída induzida por estímulos”, disse Kokane.

Ao bloquear a PKA, os pesquisadores descobriram uma maneira de restaurar o controle do córtex pré-límbico durante a abstinência de opioides em um modelo de roedor. É importante ressaltar que restabelecer o controle dentro do cérebro também levou a um melhor controle comportamental porque a busca por heroína foi reduzida.

“Nossas descobertas fornecem um novo alvo molecular para o desenvolvimento de futuras farmacoterapias”, disse Kokane. “Estamos em um estágio muito inicial nesta pesquisa, mas ela tem potencial. Nossas descobertas sugerem que a pesquisa deve ser voltada para o desenvolvimento de farmacoterapias que visem especificamente as mudanças funcionais que se desenvolvem durante a abstinência de heroína em determinados tipos de neurônios, como aqueles que identificamos no córtex pré-límbico”.

Até então, a equipe está animada para continuar sua pesquisa pré-clínica para lançar luz sobre o controle pré-límbico sobre opioide busca e recaída e para descobrir alvos adicionais.

“É importante perceber que o cérebro está constantemente se adaptando ao ambiente e que as mudanças que documentamos no córtex pré-frontal durante o consumo de heroína abstinênciaembora persistentes, não são necessariamente permanentes e estão sujeitas a reversão”, disse McGinty.

Mais Informações:
Saurabh S. Kokane et al, Excitabilidade aumentada e plasticidade sináptica de neurônios pré-límbicos que expressam Drd1 e Drd2 que se projetam para o Núcleo Accumbens após abstinência de heroína são revertidos por recaída induzida por sinalização e inibição da proteína quinase A, O Jornal da Neurociência (2023). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0108-23.2023

Citação: Restaurar o controle de uma determinada região do cérebro pode ajudar a prevenir o retorno ao uso de opioides (2023, 13 de maio) recuperado em 13 de maio de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-05-brain-region-opioids.html

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