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Dois novos estudos identificam caminhos promissores para tratar o COVID-19 crônico

Dois novos estudos identificam caminhos promissores para tratar o COVID-19 crônico

Os resultados revelam um processo de remodelação pulmonar bronquioalveolar que se caracteriza por i) hiperplasia e metaplasia das células epiteliais basais com extensão para os antigos espaços alveolares; ii) depleção colocalizada de tipos alveolares de células epiteliais normalmente encontradas nesses espaços; iii) diferenciação de células progenitoras-tronco epiteliais em células mucosas com mucinas características de localizações mucosas e submucosas; e iv) produção de células epiteliais basais da quimiocina CXCL17 associada à infiltração de monócitos-macrófagos pulmonares. Crédito: “Lung Remodeling Regions in Long-Term Coronavirus Disease 19 Feature Basal Epithelial Cell Reprogramming,” por Kangyun Wu, et al., O Jornal Americano de Patologia

Os primeiros estudos do COVID-19 focaram na fase aguda da doença. No entanto, a atenção agora se voltou para as consequências a longo prazo da doença, que também são causas significativas de morbidade e mortalidade.

Dois estudos relatados em O Jornal Americano de Patologia procurar compreender os impulsionadores da fase crônica e às vezes progressiva da doença e identificar possíveis caminhos para o tratamento medicamentoso.

A pandemia de COVID-19 destacou a necessidade de entender melhor as doenças agudas e crônicas desencadeadas por infecções virais respiratórias graves. A fase aguda da doença com pneumonia grave e lesão pulmonar dominou os primeiros esforços de gerenciamento e prioridades de pesquisa. No entanto, a doença progressiva e muitas vezes de longo prazo também é uma causa significativa de morbidade e mortalidade.

Uma alta porcentagem de pacientes com COVID-19 sobreviveu à doença infecciosa aguda apenas para experimentar um grau considerável de disfunção orgânica durante um período mais prolongado durante e após a hospitalização inicial.

No primeiro estudo destacado aqui, os investigadores fornecem um roteiro para a patogênese da doença pulmonar pós-viral e a base para uma terapia medicamentosa para COVID-19 de longo prazo e condições pós-virais relacionadas. No segundo estudo, os pesquisadores usaram um modelo de hamster de COVID-19 humano para estudar a causa de anormalidades de coagulação e indicadores microscópicos de danos vasculares pulmonares associados a casos graves de COVID-19 em humanos.

Os resultados mostraram que o dano vascular indireto, possivelmente secundário à disfunção imune, é um dos principais contribuintes para o dano vascular, sugerindo que novas terapias direcionadas ao sistema imunológico desregulado podem ser eficazes.

No estudo conduzido por Michael J. Holtzman, MD, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, and Department of Cell Biology and Physiology, Washington University School of Medicine, Saint Louis, os investigadores examinaram uma série de autópsias de pacientes realizadas muito tempo depois início do COVID-19.

O Dr. Holtzman explicou: “Nossa pesquisa foi inspirada pela necessidade premente de entender a crise do COVID-19 e, especialmente, de definir a causa da doença. Examinamos uma série de casos fatais consecutivos que chegaram à autópsia entre 27 e 51 dias após Em cada paciente, identificamos um padrão bronquioalveolar estereotipado de remodelação pulmonar com hiperplasia de células epiteliais basais, ativação imune e diferenciação mucinosa.”

“As regiões de remodelação também apresentaram infiltração de macrófagos e apoptose e uma depleção acentuada de células epiteliais alveolares tipo 1 e 2. Esse padrão foi muito semelhante aos nossos modelos experimentais de doença pulmonar progressiva após infecção viral respiratória”.

Dois novos estudos identificam caminhos promissores para tratar o COVID-19 crônico

(A) Seção de tecido pulmonar de um hamster inoculado com SARS-CoV-2 sacrificado (6 dias após a infecção (dpi). Há endotelite mononuclear proeminente (setas) com inflamação perivascular. Coloração com hematoxilina e eosina (H&E) (Crédito: Erin Ball com varredura de slides por M. Kevin Keel). (B) Imagens de microscopia eletrônica de transmissão (TEM) de um vaso sanguíneo pulmonar de hamster seis dias após a inoculação com SARS-CoV-2. Há células endoteliais (CE) danificadas e em degeneração com citoplasma marcado vacuolização (asteriscos). RBC = glóbulos vermelhos; barra de escala (A) = 20 µm; barra de escala (B) = 2 µm. Crédito: Bradley Shibata, “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Vasculopathy in a Syrian Golden Hamster Model,” por Erin E. Ball, et al., O Jornal Americano de Patologia

Os pesquisadores notaram vários impactos científicos importantes com base na identificação de regiões de remodelação com hiperplasia e metaplasia de células epiteliais basais que se estendem para os antigos espaços alveolares; abandono concomitante de ambos os tipos de células epiteliais alveolares normalmente encontradas nesses espaços; diferenciação de células progenitoras-tronco epiteliais em células mucosas com uma mistura de tipos de produção de mucina mucosa e submucosa; e infiltração de macrófagos ligada à produção de quimiocinas específicas de células epiteliais basais.

O Dr. Holtzman comentou: “Juntamente com os resultados de nossos modelos animais publicados anteriormente de doença pulmonar pós-viral, esses estudos fornecem um roteiro para a patogênese da doença pulmonar pós-viral e a base para uma estratégia modificadora da doença para tratamentos prolongados. termo COVID-19 e condições pós-virais relacionadas. A pesquisa define um padrão de doença que envolve células específicas e alvos moleculares para terapia. De fato, agora estamos desenvolvendo uma terapia medicamentosa que visa precisamente fixar esses alvos.”

À medida que a pandemia progredia, os médicos frequentemente relatavam evidências clínicas de anormalidades de coagulação e indicadores microscópicos de danos vasculares pulmonares associados a casos humanos graves de COVID-19, observou Erin E. Ball, DVM, Ph.D., Departamento de Patologia, Microbiologia e Immunology, University of California, Davis, e colegas.

Uma equipe de investigadores liderada pelo Dr. Ball injetou o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) que causa o COVID-19 em um modelo de hamster dourado sírio do COVID-19 humano para determinar a causa do dano vascular pulmonar. Três a sete dias após a inoculação, eles detectaram o antígeno SARS-CoV-2 e o RNA nas células epiteliais das vias aéreas, pneumócitos e macrófagos, mas não associados aos vasos sanguíneos.

Seus resultados mostraram que as regiões de inflamação pulmonar ativa na infecção por SARS-CoV-2 foram caracterizadas por evidências ultraestruturais de dano endotelial com marginalização de plaquetas e infiltração de macrófagos perivasculares e subendoteliais. O antígeno SARS-CoV-2 ou RNA não foi detectável nos vasos sanguíneos afetados.

Os investigadores inicialmente presumiram que as lesões vasculares microscópicas proeminentes observadas em hamsters entre três e sete dias após a inoculação do SARS-CoV-2 seriam o resultado da infecção viral direta das células que compreendem os vasos sanguíneos; no entanto, este não foi o caso.

Ball acrescentou: “Essas descobertas sugerem que o dano vascular indireto, possivelmente secundário à disfunção imunológica, é um dos principais contribuintes para o dano vascular observado em hamsters inoculados com SARS-CoV-2 e infecção potencialmente grave por COVID-19 em humanos. Desregulação imune resultante na produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias, dano endotelial e hiperativação plaquetária é uma força motriz plausível por trás do estado de hipercoagulabilidade e microtrombose observados em alguns pacientes com COVID-19.”

Embora este tenha sido um estudo observacional, esses achados, e particularmente a falta de associação viral com vasos inflamados, juntamente com os dados publicados, apóiam coletivamente um mecanismo principalmente indireto que liga inflamação e hipercoagulabilidade em casos graves de COVID-19. Esses resultados sugerem que novas terapias direcionadas ao sistema imunológico desregulado podem ser contramedidas médicas eficazes contra o COVID-19.

Mais Informações:
Kangyun Wu et al, Regiões de remodelação pulmonar na doença de coronavírus de longo prazo 2019 apresentam reprogramação de células epiteliais basais, O Jornal Americano de Patologia (2023). DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.02.005

Erin E. Ball et al, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Vasculopathy in a Syrian Golden Hamster Model, O Jornal Americano de Patologia (2023). DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.02.013

Citação: Dois novos estudos identificam caminhos promissores para tratar o COVID-19 crônico (2023, 6 de junho) recuperado em 6 de junho de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-06-pathways-chronic-covid-.html

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