Variantes genéticas podem afetar a resposta ao tratamento com medicamentos comumente prescritos para diabetes tipo 2

Vários medicamentos podem ser prescritos para reduzir os níveis de açúcar no sangue em indivíduos com alto risco de desenvolver diabetes tipo 2, mas geralmente não está claro quais pacientes se beneficiarão mais de quais medicamentos.

Em um estudo publicado em Diabetologia, pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), membro fundador do Mass General Brigham (MGB), identificaram variantes genéticas associadas à resposta a dois desses medicamentos: metformina e glipizida. As descobertas podem ajudar a personalizar os cuidados para prevenir e tratar o diabetes tipo 2.

Os tratamentos atuais disponíveis para diabetes tipo 2 não consideram a genética subjacente de um indivíduo ou a fisiopatologia da doença, tornando um fardo desenvolver intervenções personalizadas.

A equipe de pesquisadores, co-liderada por Josephine Li, MD, endocrinologista na Unidade de Diabetes do MGH e instrutora de medicina na Harvard Medical School, estudou se uma abordagem de todo o genoma poderia desvendar novas associações farmacogenéticas e desenvolver insights para entender a relevância de fatores de risco genéticos conhecidos para diabetes tipo 2.

No Estudo para Compreender a Genética da Resposta Aguda à Metformina e Glipizida em Humanos (SUGAR-MGH), os pesquisadores coletaram dados genéticos de 1.000 indivíduos com risco de desenvolver diabetes tipo 2 que receberam um curso curto de metformina e glipizida. A equipe também documentou os níveis de açúcar no sangue e insulina dos pacientes após receberem esses medicamentos.

“Realizamos um estudo de associação do genoma para identificar de forma abrangente as variantes genéticas associadas à resposta aos medicamentos. Também testamos a influência de variantes genéticas relatadas anteriormente para diabetes tipo 2 e características glicêmicas nos resultados do SUGAR-MGH”, disse o Dr. Li. “Nosso estudo foi único, pois mais de um terço dos participantes do SUGAR-MGH eram de ascendência não europeia, em contraste com os estudos farmacogenéticos existentes de associação ampla do genoma”.

Cinco variantes genéticas foram significativamente associadas à resposta aguda à metformina ou glipizida. Três foram mais comuns em participantes de ascendência africana. Uma dessas variantes específicas da ancestralidade africana (chamada rs111770298) foi confirmada no Programa de Prevenção do Diabetes, onde indivíduos com essa variante tiveram uma resposta mais fraca ao tratamento com metformina do que os participantes sem.

“Entender o impacto de variantes específicas de ancestralidade pode ajudar a orientar e adaptar a seleção de tratamento para subgrupos populacionais no futuro”, observa Li.

Em uma análise separada, outra variante (chamada rs703972), anteriormente conhecida por ajudar a proteger contra o diabetes tipo 2, foi associada a níveis mais altos de peptídeo 1 semelhante ao glucagon ativo, um hormônio que estimula a secreção de insulina e reduz o apetite.

“Os próximos passos incluem experimentos funcionais para confirmar as implicações das novas variantes genéticas que identificamos e que estão associadas à resposta do corpo a essas terapias de redução de glicose”, diz Li.

“O SUGAR-MGH foi projetado para permitir que os investigadores usem duas drogas comumente usadas com diferentes mecanismos de ação para investigar o papel de genes específicos na regulação da glicose”, diz o co-autor sênior Jose C. Florez, MD, Ph.D., chefe da Divisão Endócrina e da Unidade de Diabetes do MGH e professor de Medicina na Harvard Medical School.

Os cientistas disponibilizaram suas descobertas como um recurso público para permitir que outros pesquisadores complementassem seu trabalho.

Autores adicionais incluem co-autores principais Laura N. Brenner e Varinderpal Kaur; co-autor sênior Josep M. Mercader; e Katherine Figueroa, Philip Schroeder, Alicia Huerta-Chagoya, Miriam S. Udler e Aaron Leong.