A história da origem do câncer apresenta um enredo previsível, descobrem os pesquisadores

As futuras células cancerígenas acumulam uma série de alterações genéticas específicas de maneira previsível e sequencial anos antes de serem identificadas como pré-cancerígenas, descobriram pesquisadores da Stanford Medicine. Muitas dessas mudanças afetam os caminhos que controlam a divisão celular, a estrutura e as mensagens internas – deixando as células prontas para estragar muito antes de ocorrerem quaisquer sinais ou sintomas visíveis.

O estudo é o primeiro a observar exaustivamente a evolução natural dos primeiros estágios dos cânceres humanos, começando com células que têm uma única mutação inicial do câncer e culminando com um painel de descendentes que abrigam uma galáxia de anormalidades genéticas.

Identificar os primeiros passos associados com o desenvolvimento futuro do câncer pode não apenas facilitar o diagnóstico mais cedo do que nunca – quando um resultado mortal é apenas um piscar de olhos de uma célula desonesta – mas também pode destacar novas intervenções que podem interromper a doença em suas trilhas, o dizem os pesquisadores.

“Idealmente, encontraríamos maneiras de interceptar essa progressão antes que as células se tornem verdadeiramente cancerígenas”, disse Christina Curtis, Ph.D., professora de medicina, genética e ciência de dados biomédicos. “Podemos identificar uma constelação mínima de alterações genéticas que impliquem que a célula irá progredir? E, em caso afirmativo, podemos intervir? A impressionante reprodutibilidade nas alterações genéticas que observamos de múltiplos doadores sugere que é possível.”

Curtis é o autor sênior da pesquisa, que foi publicada em 31 de maio na Natureza. Os principais autores do estudo são o ex-acadêmico de pós-doutorado Kasper Karlsson, Ph.D., e o estudante de pós-graduação visitante Moritz Przybilla.

Células de começos nefastos

A pesquisa se baseia em trabalhos anteriores no laboratório de Curtis, indicando que algumas células de câncer de cólon aparentemente nascem para serem ruins – elas adquirem a capacidade de metástase muito antes de a doença ser detectada.

“Nossos estudos de tumores estabelecidos nos mostraram que as primeiras alterações genômicas parecem ditar o que acontece mais tarde, e que muitas dessas mudanças parecem acontecer antes da formação do tumor”, disse Curtis. “Queríamos saber o que acontece nos estágios iniciais. Como uma célula cancerígena evolui e esse caminho evolucionário pode ser repetido? Se começarmos com um determinado conjunto de condições, obteremos o mesmo resultado em todos os casos?”

Os pesquisadores estudaram minúsculos aglomerados tridimensionais de células do estômago humano chamadas organoides gástricos. As células foram obtidas de pacientes submetidos à cirurgia de bypass gástrico para tratar a obesidade. No início do estudo, os pesquisadores induziram as células ao câncer, desativando a produção de uma proteína chave associada ao câncer chamada p53, que regula quando e com que frequência uma célula se divide. As mutações no p53 são conhecidas por serem um evento precoce em muitos cânceres humanos e desencadeiam o acúmulo de alterações genéticas adicionais, incluindo mutações e alterações no número de cópias – nas quais regiões repetitivas do genoma são perdidas ou adquiridas durante a divisão celular.

Então eles esperaram.

A cada duas semanas, durante dois anos, Karlsson catalogou as mudanças genéticas que ocorriam nas células em divisão. Quando Karlsson e Przybilla analisaram os dados, descobriram que, embora as mudanças ocorressem aleatoriamente, aquelas que conferiam maior aptidão davam às células hospedeiras uma vantagem evolutiva sobre outras células no organoide. À medida que as células continuaram a se dividir e o ciclo de mutação e competição se repetiu ao longo de muitas iterações, os pesquisadores viram alguns temas comuns.

caminhos previsíveis

“Existem padrões reproduzíveis”, disse Curtis. “Certas regiões do genoma são consistentemente perdidas muito cedo após a inativação inicial do p53. Isso foi visto repetidamente em células de experimentos independentes com o mesmo doador e entre doadores. Isso indica que essas mudanças são intrínsecas à célula, que estão conectadas evolução do tumor. Ao mesmo tempo, essas células e organoides parecem normais sob o microscópio. Eles ainda não progrediram para um câncer.”

Os pesquisadores descobriram que essas mudanças iniciais geralmente ocorrem em vias biológicas que controlam quando e com que frequência uma célula se divide, que interferem na intrincada rede de sinalização interna de uma célula, coordenando os milhares de passos necessários para mantê-la funcionando sem problemas, ou que controlam a estrutura e a polaridade da célula. —sua capacidade de saber o que está “em cima” e “em baixo” e de se situar em relação às células vizinhas para formar um tecido funcional.

Os pesquisadores viram padrões semelhantes ocorrerem repetidamente em células de diferentes doadores. Como a água fluindo para baixo em leitos de riachos secos, as células traçaram caminhos testados e comprovados, ganhando força a cada nova mudança genética. Várias dessas mudanças refletem mutações observadas anteriormente no câncer de estômago e no esôfago de Barrett, uma condição pré-cancerígena que surge das células que revestem o cólon e o estômago.

“Essas mudanças ocorrem de maneira estereotipada que sugere restrições no sistema”, disse Curtis. “Há um grau de previsibilidade no nível genômico e ainda mais no nível transcriptômico – nas vias biológicas afetadas – que fornece informações sobre como esses cânceres surgem”.

Curtis e seus colegas planejam repetir o estudo em diferentes tipos de células e iniciar eventos além da mutação p53.

“Estamos tentando entender exatamente o que é a transformação maligna”, disse Curtis. “O que significa pegar essas células no ato, prestes a cair? Gostaríamos de repetir este estudo com outros tipos de tecidos e mutações iniciadoras para que possamos entender os primeiros eventos genéticos que ocorrem em diferentes órgãos. E gostaríamos de estudar a interação entre o hospedeiro e o ambiente. Os fatores inflamatórios desempenham um papel na promoção da progressão? Sabemos que é importante que as células desses organoides estejam se comunicando, e isso é importante para entender a progressão e resposta ao tratamento”.

Pesquisadores do Karolinska Institutet, University College London e Chan Zuckerberg Biohub também contribuíram para o estudo.