Como um medicamento para fibrose cística administrado no pré-natal mudou a vida de uma família

Quando um ultrassom pré-natal em outubro de 2021 mostrou a Michaela e Jacob Zalinski que o bebê que eles esperavam estava desenvolvendo a mesma complicação de fibrose cística que seus dois irmãos tiveram, eles ficaram arrasados.

“Foi como um tijolo acertando seu peito”, disse Michaela Zalinksi. “Estávamos enlouquecendo.”

Antes do nascimento, os dois filhos do casal – Jaxon, nascido em 2018, e Elijah, nascido em 2020 – desenvolveram bloqueios intestinais relacionados à fibrose cística, uma doença genética que afeta principalmente os pulmões e o sistema digestivo. Em seus primeiros dias de vida, os dois meninos precisaram de cirurgia no Lucile Packard Children’s Hospital Stanford para remover grandes porções do intestino ferido. Após as cirurgias, Jaxon e Elijah enfrentaram internações prolongadas e complicações digestivas de longo prazo.

Quando o ultrassom no meio da gravidez de Zalinski mostrou o início de um bloqueio intestinal em sua filha, os Zalinskis, que moram em Magalia, Califórnia, uma pequena cidade no condado de Butte, se perguntaram se havia alguma maneira de colocá-la em um caminho médico diferente.

Zalinski logo soube de um relatório científico de uma mulher grávida com FC que havia tomado uma combinação de três medicamentos chamada Trikafta. Aprovado em 2019, o Trikafta faz parte de uma onda de novos tratamentos para fibrose cística que visam precisamente as mutações genéticas subjacentes à doença.

Embora estivesse sendo administrado para tratar a mãe, a combinação de drogas parecia reduzir os sinais de FC no nascimento em seu bebê. Isso deu esperança aos Zalinskis, mas até onde eles podiam dizer, ninguém havia tentado o tratamento para uma mãe que carregava o gene da FC, mas não tinha a doença e estava grávida de um feto afetado.

“Pesquisei e pensei: ‘Será que existe uma chance de aprová-lo para mim, embora eu não tenha FC'”, disse Zalinski. Ela ligou para Natali Aziz, MD, a obstetra de alto risco do Stanford Medicine Children’s Health que cuidou dela durante a gravidez de seus filhos, e disse: “Você acha que podemos tentar?”

Uma doença genética desafiadora

Durante a gravidez de Zalinski com Jaxon, ela e o marido descobriram que ambos carregavam o gene recessivo da fibrose cística. A doença ocorre quando uma criança herda duas cópias mutantes do gene, uma de cada pai. Quando duas pessoas que carregam o gene têm filhos, cada filho tem 25% de chance de herdar a doença.

O gene codifica uma proteína cujo trabalho é manter o equilíbrio de sal e água dentro e fora das células do corpo. Em pessoas com FC, a versão mutante do gene produz uma forma defeituosa dessa proteína. As interrupções resultantes no equilíbrio sal/água fazem com que o corpo produza um muco espesso e pegajoso, que pode danificar os pulmões, intestinos e pâncreas.

Problemas intestinais têm sido o maior desafio para Jaxon e Elijah, que agora têm quatro e três anos. Ambos os meninos foram diagnosticados no útero com íleo meconial, em que um bloqueio intestinal se desenvolve no segmento final do intestino delgado, às vezes fazendo com que o tecido intestinal próximo se torne perfurado ou necrótico. Jaxon teve uma quantidade substancial de intestino removido três dias após o nascimento, e o intestino de Elijah estava em tão mau estado que ele foi levado às pressas para uma cirurgia de emergência quando tinha três horas de vida. Jaxon e Elijah foram hospitalizados até os dois meses e meio de idade.

“Para ambos os meninos, todos os nutrientes inicialmente tiveram que ser administrados por via intravenosa enquanto o intestino se recuperava”, disse Carlos Milla, MD, especialista em fibrose cística e professor de pediatria na Stanford Medicine, que dirige o Cystic Fibrosis Center em Stanford. As crianças Zalinski seguem um complicado regime de tratamento coordenado por Jacquelyn Spano, coordenadora do programa de recém-nascidos com FC da Stanford Medicine.

Embora Jaxon e Elijah agora comam normalmente, sua capacidade de absorver nutrientes é reduzida e cada um sofreu hospitalizações repetidas devido a bloqueios intestinais adicionais. “É uma complicação muito séria de lidar quando há muita perda intestinal”, disse Spano.

Pesando os riscos de um novo tratamento

Quando Zalinski estava grávida de 16 semanas da filha que eles chamariam de Nora, uma amniocentese mostrou que ela havia herdado duas cópias mutantes do gene da FC. Logo depois, o ultrassom revelou o bloqueio intestinal em desenvolvimento.

A pedido de Zalinski, Aziz, Milla e seus colegas do Johnson Center for Pregnancy and Newborn Services da Stanford Medicine Children’s Health avaliaram cuidadosamente se ela deveria experimentar o Trikafta. A equipe revisou a literatura científica – incluindo evidências de estudos em animais de que as drogas atravessam a placenta e ajudam os fetos afetados pela FC – e trouxe os líderes do hospital, especialistas em bioética e a companhia de seguros da família para o processo.

“Era uma situação de alto risco. Sabíamos que esta família tinha íleo meconial muito grave e repetido”, disse Milla. Essa história, o ultrassom mostrando o mesmo problema se desenvolvendo pela terceira vez e a opção de tentar algo novo foram convincentes, disse ele, acrescentando: “No passado, podíamos intervir apenas depois que o bebê nascesse”.

Ainda assim, todos foram cautelosos. A combinação de drogas carrega efeitos colaterais que podem prejudicar Zalinski, e era impossível saber se, ou quanto, eles ajudariam no bloqueio intestinal de Nora.

“No máximo, esperávamos que isso desacelerasse ou estabilizasse a progressão”, disse Aziz, que é professor clínico associado de obstetrícia e ginecologia na Stanford Medicine. No íleo meconial, não apenas o intestino delgado pode ser danificado, mas o feto também pode apresentar subdesenvolvimento do cólon. A equipe esperava que eles pudessem reduzir os dois problemas.

A equipe também planejou como monitorar a saúde de Zalinski, como verificar sua função hepática, já que o Trikafta pode danificar o fígado.

“Nossa principal preocupação era que poderíamos ferir esta mãe que de outra forma não estaria tomando Trikafta”, disse Susan Hintz, MD, professora de pediatria e diretora médica do Programa de Saúde Fetal e Gravidez da Stanford Medicine Children’s Health. “Michaela estava extremamente motivada. Nossa equipe a conhecia muito bem e sabia como sua jornada com seus outros filhos tinha sido desafiadora, mas ainda estávamos muito preocupados em prosseguir com a maior segurança possível.”

Todos concordaram em ir em frente, e a seguradora deu aprovação para que Zalinski, aliviado, tomasse o medicamento. “Foi um esforço heróico da parte da equipe”, disse Aziz.

Zalinski não começou a tomar Trikafta até as 24 semanas de gravidez, mais da metade do período de gestação, o que preocupou a família porque as mães anteriores com FC o haviam tomado desde o início.

“Não tínhamos ideia se isso realmente faria alguma coisa por nós”, disse Zalinski. “Estávamos apenas esperando.”

Um bloqueio desaparecendo

Um ultrassom uma semana depois mostrou que o bloqueio intestinal não estava crescendo; varreduras subsequentes mostraram que o bloqueio havia se estabilizado.

Então, em janeiro de 2022, quando Zalinski estava grávida de 32 semanas, Richard Barth, MD, professor de radiologia, ligou para ela com notícias sobre a última ressonância magnética fetal.

“Ele não viu um bloqueio”, disse Zalinski. Mais uma vez, os Zalinskis sentiram um misto de alívio e medo. Como Barth explicou, os resultados podem significar que o bloqueio foi curado ou que o intestino de Nora foi perfurado. Até que ela nascesse, eles não saberiam.

Nora nasceu em 12 de março de 2022, por cesariana, uma semana antes da data prevista. A equipe médica a levou para a unidade de terapia intensiva neonatal e realizou uma radiografia com contraste para dar uma boa visão de seu sistema digestivo. Michaela e Jacob Zalinski, todas as suas famílias extensas e toda a equipe médica esperaram ansiosos pelos resultados.

O raio-X mostrou que o sistema digestivo de Nora parecia saudável. Ela não teve obstrução intestinal ou perfuração. Seu cólon se desenvolveu normalmente. Ao contrário de seus irmãos, ela não precisou de cirurgia.

Aziz esteve ao lado de Zalinski durante as três gestações. Depois de compartilhar as dificuldades, ela também compartilhou a emoção de alívio de seu paciente.

“O valor desta mãe me impressiona tanto”, disse Aziz. “Não sabíamos que a medicação poderia ter um benefício tão extenso. Ter resolvido completamente os achados do microcólon foi realmente surpreendente.” Os exames laboratoriais de Zalinski permaneceram normais, sem efeitos adversos dos medicamentos.

Quando Hintz viu as radiografias de Nora, ela também pensou na jornada desafiadora pela qual a família e a equipe médica haviam passado juntos. “Olhando para a imagem dela, fiquei inesperadamente emocionada”, disse ela. “É muito humilhante pensar em como isso pode mudar a vida daquela garotinha e de sua família.”

Mudanças emocionantes

Os Zalinski ficaram emocionados porque, embora fossem pais pela terceira vez, puderam ter a primeira experiência de levar um recém-nascido do hospital para casa.

“Foi muito importante para todos que ela realmente voltasse para casa com quatro dias de idade”, lembrou Michaela Zalinski, lembrando que ela teve que aprender a ajustar uma cadeirinha para um recém-nascido quando eles deixaram a Packard Children’s. “Eu não estava acostumada a trazer para casa um bebê tão pequeno.”

A equipe médica publicou recentemente um relato de caso em Anais de Medicina Interna para compartilhar sua história com especialistas em FC de outros hospitais. Outro relato de caso em Jornal de Fibrose Cística de uma instituição diferente, publicado em julho de 2022, documentou uma experiência semelhante para uma mãe e um bebê na Carolina do Sul.

A equipe da Stanford Medicine está desenvolvendo um protocolo de pesquisa que ajudará a rastrear sistematicamente casos semelhantes, para que possam ter uma noção ampla dos riscos e benefícios do uso do Trikafta na gravidez.

“Ver que através de uma mãe podemos tratar o feto é muito promissor”, disse Aziz. “Agora, precisamos de estudos em larga escala avaliando formalmente o benefício desses medicamentos.”

Depois que ela nasceu, os testes de laboratório de Nora mostraram alguns sinais de FC, incluindo diminuição da função pancreática e níveis elevados de cloreto no suor. Agora com pouco mais de um ano de idade, ela está tomando uma combinação de duas drogas semelhante ao Trikafta, e Spano a está monitorando de perto. Ao contrário de seus irmãos, ela não teve grandes dificuldades digestivas. Seu crescimento e desenvolvimento estão no caminho certo.

Jaxon e Elijah começaram recentemente a tomar Trikafta, que foi aprovado em abril para crianças de até 2 anos. É um pouco cedo para saber exatamente o quanto isso os ajudará. Ainda assim, depois de anos navegando em questões médicas desafiadoras, Zalinski está gostando de ver seus filhos fazendo coisas normais de criança. Gostam de brincar ao ar livre, experimentar novos esportes, ajudar os pais no jardim e fazer aulas de natação.

“Adoro vê-los crescer tão fortes”, disse ela. “Eles superaram tanto, e é ótimo poder vê-los fazer tudo o que qualquer um pode fazer.”

Quanto a Nora, de um ano, ela tem a energia típica de uma criança pequena. “Ela adora pular da mobília”, disse Zalinski.

“Nossa equipe está muito encorajada em saber que existe a possibilidade de transferir pacientes como Nora para um caminho muito mais fácil”, concluiu Hintz. “Para todos nós, essa é a parte mais emocionante deste trabalho.”