Uma descoberta emocionante na doença dos telômeros

Cada vez que nossas células se dividem, as capas protetoras que impedem o desgaste de nossos cromossomos, chamadas telômeros, perdem um pouco de seu DNA. Os telômeros encurtam constantemente à medida que envelhecemos, mas em certas condições médicas, como disqueratose congênita, o processo é acelerado.

“Seus telômeros determinam sua linha de vida; quanto tempo eles determinam quantos anos seu corpo tem”, diz Becca Hudson, que foi diagnosticada com disceratose congênita aos 14 anos. “Meu comprimento de telômero estava abaixo do primeiro percentil para minha idade.”

Uma medula óssea falha

Tentando ser líder de torcida, Becca, de 14 anos, foi retirada quando o teste encontrou algo errado com seu exame de sangue. Ela tinha contagens muito baixas de plaquetas, glóbulos vermelhos e glóbulos brancos. Seu médico ligou mais tarde naquele dia e disse que ela deveria ser internada naquela noite no Hospital Infantil de Boston.

A medula óssea de Becca estava falhando, incapaz de acompanhar sua necessidade de células sanguíneas saudáveis. Ela foi diagnosticada pela primeira vez com anemia aplástica. Mais tarde, um teste de comprimento dos telômeros levou ao diagnóstico de disceratose congênita. Becca é um dos cerca de 300 casos conhecidos nos EUA

Em poucos meses, em janeiro de 2015, Becca passou por um transplante de medula óssea. Ela recebeu uma infusão de células-tronco sanguíneas de um doador saudável por meio de um protocolo desenvolvido por sua hematologista, Suneet Agarwal, MD, Ph.D., no Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center.

Embora o transplante tenha ajudado a normalizar o sistema sanguíneo de Becca, ele não diminuiu o encurtamento dos telômeros em todos os seus tecidos. Embora ela tenha evitado complicações graves de disceratose congênita, como doença hepática ou cicatrização pulmonar, ela sofre de um pequeno problema cardíaco e dores nas articulações.

“Eu descrevo isso como um distúrbio do envelhecimento”, diz Becca, agora com 23 anos e recém-formada na faculdade. “Meu corpo pensa que é mais velho do que realmente é. Agradeço todos os dias por não ter o pior.”

Estendendo a vida dos telômeros

Por mais de uma década, Agarwal procurou uma maneira de alongar os telômeros e reverter o processo de envelhecimento celular. Grande parte do trabalho de seu laboratório se concentrou na telomerase, uma enzima que reconstrói os telômeros, e como as mutações genéticas afetam os fatores que compõem a telomerase ou a regulam.

Agora, adotando uma abordagem totalmente diferente, Agarwal e Will Mannherz, um MD-Ph.D. estudante em seu laboratório, se concentraram em uma maneira surpreendentemente eficaz de alongar os telômeros – uma que poderia ser testada clinicamente em breve.

Usando a edição CRISPR, os pesquisadores eliminaram sistematicamente os genes do genoma, um por um, procurando por fatores envolvidos na manutenção dos telômeros. O trabalho é publicado na revista Genética da Natureza.

Isso revelou um ingrediente surpreendente e potencial terapêutico. Conforme descrito recentemente na Nature Genetics, a adição do composto timidina aumentou drasticamente os telômeros em linhagens celulares e em células-tronco feitas de pacientes com disceratose congênita.

A timidina é um dos quatro nucleotídeos diferentes do DNA, também conhecidos como bases, juntamente com adenina, citosina e guanina.

“Os nucleotídeos são do que os telômeros são feitos”, diz Mannherz. “Observamos todas as diferentes combinações de nucleotídeos e, com todas as combinações que continham timidina, os telômeros eram mais longos”.

Ensaio clínico planejado

Por acaso, a timidina já foi considerada segura e está sendo usada em ensaios clínicos para a deficiência de timidina quinase 2, outra doença rara que enfraquece os músculos. Agarwal, co-líder do programa para o Programa de Transplante de Células-Tronco no Boston Children’s, antecipa que poderá começar a oferecer tratamento com timidina para pacientes com doença dos telômeros dentro de um ano ou mais. Eventualmente, ele e seus colegas esperam estabelecer um novo centro de tratamento focado em doenças dos telômeros.

“Temos muitos pacientes que esperam respostas além do transplante de medula óssea, que é apenas para os problemas de sangue”, afirma. “Como a timidina já é usada e parece ser segura, podemos economizar anos em comparação com o desenvolvimento e redução de riscos de medicamentos tradicionais”.

Becca, que conhece Agarwal desde seu diagnóstico, está animada com a perspectiva de experimentar a timidina. Ela está há muito tempo envolvida em seus estudos de pesquisa, doando sangue e células da pele, e espera permanecer sua paciente enquanto faz a transição para a idade adulta.