Células-tronco neurais geneticamente modificadas mostram potencial terapêutico promissor para lesões na medula espinhal

Uma equipe de pesquisa co-liderada pela City University of Hong Kong (CityU) e pela University of Hong Kong (HKU) fez recentemente um avanço significativo no tratamento de lesões da medula espinhal usando células-tronco neurais humanas geneticamente modificadas (hNSCs).

Eles descobriram que a modulação específica de uma expressão gênica a um certo nível em hNSCs pode efetivamente promover a reconstrução de circuitos neurais danificados e restaurar as funções locomotoras, oferecendo grande potencial para novas oportunidades terapêuticas para pacientes com lesão da medula espinhal. As descobertas foram publicadas na revista ciência avançada sob o título “Transplante de células-tronco neurais humanas com redução de ≈50% da dosagem do gene SOX9 promove reparo tecidual e recuperação funcional de lesões graves na medula espinhal.”

A lesão traumática da medula espinhal é uma condição devastadora que geralmente resulta de acidentes como quedas, acidentes de carro ou lesões relacionadas ao esporte.

Neurônios espinhais com longos axônios desempenham papéis críticos na transmissão de sinais entre o cérebro e o resto do corpo, controlando nosso movimento e percepção sensorial. A lesão da medula espinhal causa danos irreversíveis aos neurônios e axônios, o que interrompe significativamente a transmissão do sinal, levando a locomoção defeituosa e funções somatossensoriais.

“Atualmente, não há gerenciamento clínico eficaz ou regimes de tratamento para pacientes com lesão na medula espinhal, muitas vezes deixando-os com incapacidades permanentes”, explicou a professora Jessica Liu Aijia, professora assistente do Departamento de Neurociência da CityU e colíder da pesquisa. .

“Embora progressos recentes tenham sido feitos na promoção da regeneração da medula espinhal por meio do transplante de hNSCs derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos, o grau de recuperação funcional obtido foi modesto. Isso se deve em grande parte ao microambiente hostil ao redor do local da lesão, como como a formação de estruturas semelhantes a barreiras chamadas cicatrizes astrogliais e a falta de fatores neurotróficos em adultos para diferenciação neuronal. Esses fatores impedem a regeneração neuronal funcional, resultando em reparação prolongada e recuperação funcional limitada.”

Um gene, SOX9, foi relatado com uma expressão de alto nível no local da lesão em estudos anteriores, e o próprio gene é a principal causa da formação das cicatrizes gliais e do impedimento da sobrevivência e diferenciação neuronal. Para superar os efeitos adversos do microambiente pós-lesão, a equipe de pesquisa conjunta projetou as células-tronco neurais transplantadas com uma redução gradual de SOX9 em aproximadamente 50%.

As hNSCs geneticamente modificadas expressando meia dose de SOX9 resultaram em diferenciação e maturação neuronal robusta (processo pelo qual células imaturas do sistema nervoso se tornam células nervosas especializadas) após o transplante em um microambiente hostil, promovendo a reconstrução de circuitos neurais na medula espinhal dentro um período de tempo mais curto.

Também reduziu notavelmente o acúmulo de cicatrizes gliais, facilitando o crescimento de axônios de longa distância. A equipe registrou um grande número de axônios estendendo-se por mais de 35 mm três meses após o enxerto, enquanto relativamente menos em número com extensões mais curtas para 25 mm com células-tronco neurais não modificadas.

Para explorar ainda mais os efeitos terapêuticos dos hNSCs modificados no tratamento de lesões na medula espinhal, a equipe de pesquisa usou um modelo de rato com lesão grave na medula espinhal para avaliar a recuperação da locomoção após o transplante, incluindo caminhada em grade e caminhada consecutiva.

O primeiro registrou a coordenação dos membros, como a capacidade de agarrar um degrau da grade com o posicionamento correto, e o último registrou os padrões de passos para demonstrar sua marcha e habilidade motora na ponta dos dedos.

Comparado ao enxerto de ratos com hNSCs não modificados, o enxerto de ratos com hNSCs modificados pelo gene SOX9 teve um desempenho muito melhor em colocar suas patas traseiras afetadas na grade, com menos passos mal direcionados após 10 semanas após a lesão. Além disso, esses ratos tratados demonstraram uma boa marcha com posição clara da pata e movimento dos dedos ao caminhar por um corredor estreito de um metro de comprimento.

“Nossas descobertas revelam uma nova direção de tratamento usando uma estratégia geneticamente modificada para alterar a resposta dos enxertos ao microambiente deletério in vivo após a lesão, melhorando a tolerância celular ao nicho e o potencial de autodiferenciação. medula espinhal danificada”, disse o professor Liu.

“Essa modificação genética de hNSCs, particularmente aquelas derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos específicos do paciente, que podem ser geradas a partir da pele ou células sanguíneas de um paciente, elimina preocupações éticas no uso de células-tronco embrionárias e minimiza o risco de rejeição pelo sistema imunológico Ele fornece uma terapia com células-tronco autólogas mais eficaz para lesões traumáticas graves da medula espinhal”, acrescentou ela.