Equipe de pesquisa conclui o tão esperado sequenciamento do genoma do cromossomo Y

Há vinte anos, quando investigadores do Projecto Genoma Humano anunciaram que tinham completado a primeira sequência de um conjunto completo de ADN humano, a descoberta foi anunciada como comparável a “dividir o átomo ou ir à Lua”. O anúncio transformou para sempre os campos da genómica, da biologia e da medicina, permitindo aos investigadores investigar questões mais complexas e procurar respostas mais complicadas relacionadas com o corpo humano e como tratar doenças.

Mas os investigadores não tinham realmente completado uma sequência completa do genoma humano. Suas descobertas marcantes foram definidas como “altamente precisas” e “altamente contíguas”, com “as únicas lacunas restantes correspondendo a regiões cuja sequência não pode ser resolvida de forma confiável com a tecnologia atual”.

Uma sequência verdadeiramente completa foi publicada no ano passado pelo consórcio Telomere-to-Telomere (T2T), uma colaboração científica internacional que conta com o trabalho da geneticista Rachel O’Neill, diretora do Instituto de Genômica de Sistemas (ISG) da UConn e Distinta Professora do Conselho de Curadores. no Departamento de Biologia Molecular e Celular e em seu laboratório.

O consórcio T2T sequenciou todo o genoma humano a partir de uma célula com cromossomos XX. As descobertas ainda eram inovadoras, mas como aproximadamente metade da população humana tem cromossomas XY em vez de XX, os investigadores sabiam que o seu trabalho não estava concluído.

“Há muitos resultados clínicos ligados ao cromossomo Y”, observa O’Neill.

Em dois novos artigos, publicados em 23 de agosto de 2023, na revista NaturezaO’Neill e seus colaboradores oferecem pela primeira vez uma análise aprofundada do cromossomo Y, aumentando as descobertas do consórcio T2T.

O primeiro artigo, uma publicação do consórcio T2T, é a primeira montagem completa do cromossomo Y de um indivíduo (T2T-Y). O segundo, uma colaboração com o Laboratório Jackson de Medicina Genômica (JAX), apresenta as sequências do cromossomo Y de 43 indivíduos não aparentados, fornecendo uma base para investigações futuras sobre como a diversidade genética dentro do cromossomo Y impacta os resultados de saúde.

O laboratório de O’Neill trabalhou com vários outros investigadores e laboratórios importantes para realizar esse feito monumental. Em particular, observa ela, a equipe de laboratório de Adam Phillippy nos Institutos Nacionais de Saúde forneceu o trabalho de montagem do cromossomo e foi pioneira no trabalho.

“Fizemos todas as anotações repetidas”, diz ela, “que foram bastante extensas, porque mais de 50% desse cromossomo é repetitivo”.

O trabalho se beneficiou do avanço da tecnologia de sequenciamento, que já percorreu um longo caminho desde a primeira tentativa de sequenciamento do Projeto Genoma Humano, concluída em 2003. A tecnologia de sequenciamento de leitura longa, explica O’Neill, é fundamental para interpretar com sucesso seções de DNA que são altamente repetitivo.

Sem a tecnologia de leitura longa, diz O’Neill, “era como tentar montar um livro quando tudo o que você tem é uma pilha de palavras”. A nova tecnologia, por outro lado, “fornece frases inteiras, parágrafos, páginas”.

Enquanto o primeiro artigo, liderado por Arang Rhie do grupo de Phillippy, entrava no processo de publicação em Natureza, O’Neill foi contatado por pesquisadores da JAX, que também estavam no processo de montagem do cromossomo Y. O professor da JAX Charles Lee e o pesquisador associado Pille Hallast lideravam uma equipe que analisou e sequenciou 43 cromossomos Y diferentes de indivíduos distintos, com quase metade vindo de ascendência africana (significativo porque a sequência do cromossomo T2T-Y foi realizada usando DNA de um indivíduo de ascendência europeia).

Mais uma vez, o laboratório de O’Neill ajudou nas anotações repetidas, usando tecnologia de leitura longa para determinar o número específico e a ordem das seções repetidas no cromossomo. Seções repetidas de DNA – que podem diferir em número ou sequência entre indivíduos – são responsáveis ​​pela maior parte da variação genética humana.

A sequência do cromossomo T2T-Y identificou 42 genes codificadores de proteínas adicionais que não haviam sido estudados anteriormente e adicionou 30 milhões de pares de bases adicionais ao genoma humano de referência existente, enquanto o trabalho de sequenciamento JAX contribuiu com 43 novas sequências exclusivas do cromossomo Y.

“Juntos, esses dois artigos fornecem insights intrigantes sobre os cromossomos Y humanos, revelam a natureza altamente variável dos cromossomos Y entre os indivíduos e fornecem uma base importante para estudos futuros sobre como eles podem estar contribuindo para certos distúrbios e doenças”, observa o JAX. liberar.

Eles representam um avanço monumental no campo da genômica e outra publicação emocionante para o laboratório de O’Neill, que continua a ser pioneiro no trabalho que explora os efeitos de elementos repetitivos no genoma humano.