Novo tratamento baseado na edição de genes remove com segurança e eficácia vírus semelhantes ao HIV de genomas de primatas não humanos

Uma única injeção de um novo tratamento de edição de genes CRISPR remove com segurança e eficiência o SIV – um vírus relacionado ao agente causador da AIDS, HIV – dos genomas de primatas não humanos, relatam agora cientistas da Lewis Katz School of Medicine da Temple University. . O trabalho inovador complementa experimentos anteriores como base para o primeiro ensaio clínico de uma tecnologia de edição de genes do HIV em pacientes humanos, que foi autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) em 2022.

O estudo pré-clínico, publicado online na revista Terapia de genes, testou o EBT-001, uma terapia de edição de genes CRISPR-Cas9 específica para SIV, em macacos rhesus. O estudo mostra que o EBT-001 elimina efetivamente o SIV de reservatórios – células e tecidos onde vírus como SIV e HIV se integram ao DNA do hospedeiro e se escondem por anos – sem nenhum efeito fora do alvo detectável em animais. O trabalho é um avanço significativo na geração de uma cura para o HIV/AIDS em humanos.

“Nosso estudo apóia a segurança e demonstra evidências de edição SIV in vivo de uma tecnologia de edição de genes CRISPR destinada à inativação permanente do vírus em uma ampla gama de tecidos em um grande modelo animal pré-clínico, usando uma injeção única do tratamento , disse Kamel Khalili, Ph.D., Professor Laura H. Carnell e Presidente do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Inflamação, Diretor do Centro de Neurovirologia e Edição de Genes, Diretor do Centro Abrangente de NeuroAIDS da Lewis Katz School of Medicine e investigador sênior do novo estudo.

“O resultado do modelo pré-clínico preparou o terreno para o ensaio clínico em andamento do EBT-101, que é patrocinado e gerenciado pela Excision Biotherapeutics, Inc.”, explicou.

O EBT-101 é um tratamento exclusivo de edição de genes que tem o potencial de moldar o futuro da terapêutica do HIV. Seu desenvolvimento é o resultado de um esforço colaborativo entre pesquisadores da Lewis Katz School of Medicine e cientistas da Excision BioTherapeutics, Inc.

Antes que os testes clínicos do EBT-101 pudessem ser realizados em humanos, os pesquisadores primeiro coletaram dados sobre segurança de estudos em primatas não humanos. Isso exigiu o uso de uma versão do EBT-101 adaptada para tratar a infecção pelo SIV, que imita a infecção pelo HIV em humanos, mas é específica para primatas não humanos. Para o ensaio pré-clínico, o Dr. Khalili e seus colegas empacotaram o construto de edição do gene CRISPR-Cas9 específico do SIV, chamado EBT-001, em um portador do vírus adeno-associado 9 (AAV9), que pode ser injetado por via intravenosa em animais infectados pelo SIV. .

Tricia H. Burdo, Ph.D., professora e vice-presidente do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Inflamação e do Centro de Neurovirologia e Edição de Genes da Lewis Katz School of Medicine e especialista em HIV-1 de primatas não humanos modelos, liderou os estudos em animais. Sua equipe randomizou 10 animais em grupos de controle e tratamento, com três animais deixados sem tratamento e o restante recebendo uma única injeção de EBT-001 em um dos três níveis de dose diferentes.

Dois animais adicionais foram utilizados em um estudo separado usando uma dose mais alta. A necropsia e as análises dos tecidos foram realizadas três ou seis meses após o início do tratamento. Os dados foram coletados sobre biodistribuição, que envolveu investigação histopatológica de locais de latência viral, incluindo linfonodos e tecidos do baço, bem como outros tecidos, e sobre segurança, que incluiu análises fora do alvo em diferentes níveis de dosagem.

As análises mostraram que o EBT-001 foi amplamente distribuído, atingindo tecidos por todo o corpo, com evidências de edição gênica do DNA proviral do SIV em todos os reservatórios virais significativos. Além disso, o EBT-001 foi bem tolerado em todos os níveis de dosagem, sem evidência de toxicidade no exame clínico dos animais ou após investigação histopatológica. “Os animais tratados com CRISPR pareciam mais saudáveis ​​na aparência e alguns ganharam peso”, observou o Dr. Khalili.

“O longo prazo do estudo e o uso de altas doses da construção de edição genética ajudam a confirmar a segurança do EBT-001”, disse o Dr. Burdo. “Nosso trabalho pré-clínico em primatas não humanos foi essencial para nos permitir estabelecer os critérios para a aplicação do EBT-101 em estudos clínicos e permitir que a autorização da FDA para uma terapia de edição genética específica para HIV avance”.

“Este importante estudo abre caminho para o programa de ensaios clínicos em andamento da Excision para EBT-101 para avaliar a segurança e tolerabilidade da terapia genética baseada em CRISPR para potencialmente curar pessoas vivendo com HIV”, disse Jennifer Gordon, Ph.D., vice-presidente sênior de Pesquisa e Desenvolvimento da Excision, que anteriormente fez parte do corpo docente da Lewis Katz School of Medicine na Temple University e trabalhou com o grupo Temple por muitos anos. O Dr. Gordon, um investigador sénior do estudo, acrescentou, “Este não é apenas um marco importante da comunidade do VIH, mas também um avanço nos esforços para terapias de edição genética multiplex para outras doenças infecciosas como o vírus herpes simplex e hepatite B.”

“Estamos realmente entusiasmados em ver este novo tratamento, resultado de anos de trabalho colaborativo com pesquisadores de várias instituições, agora progredindo em ensaios clínicos”, acrescentou o Dr. Khalili.