Verapamil pode preservar a função das células beta no diabetes tipo 1

Em 2012, Anath Shalev, MD, pesquisadora da Universidade do Alabama em Birmingham, relatou que um medicamento para pressão arterial de décadas chamado verapamil reverteu completamente o diabetes em modelos animais.

Em 2018, a equipe traduziu essas descobertas em um ensaio clínico randomizado e controlado, demonstrando melhora significativa da função das células beta durante um ano em seres humanos com diabetes tipo 1 de início recente. No ano passado, num pequeno estudo de acompanhamento, Shalev e colegas descobriram que pacientes adultos com diabetes tipo 1 que tomavam verapamil oral necessitavam de menos insulina diária e apresentavam evidências de modulação imunitária benéfica durante até dois anos após o primeiro diagnóstico.

Agora, os pesquisadores da UAB, liderados por Guanlan Xu, Ph.D., e Shalev se aprofundaram no mecanismo subjacente ao efeito benéfico do verapamil. Num artigo publicado em Diabetes, eles mostram que, em pacientes com diabetes tipo 1, o verapamil preveniu o declínio do hormônio fator de crescimento semelhante à insulina 1, ou IGF-1, em comparação com controles que não tomaram verapamil. Eles também descobriram que o verapamil promove a sinalização do IGF-1 nas células beta pancreáticas.

O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune que causa a perda das células beta pancreáticas que produzem insulina. Para substituir essa insulina – o hormônio que ajuda a controlar o açúcar no sangue – os pacientes devem tomar insulina exógena por meio de injeções ou bomba e correm o risco de eventos perigosos de baixa de açúcar no sangue. Não existe tratamento oral atual para esta doença.

Além do estudo de Shalev em adultos, um recente estudo independente de crianças com diabetes tipo 1 também confirmou que o verapamil preserva a função das células beta, em comparação com crianças que não tomam verapamil.

No Diabetes estudo, Xu, Shalev e colegas fizeram uma análise de estudo proteômico global de amostras de soro do estudo de Shalev em adultos, tanto no início do estudo quanto um ano após receber verapamil ou placebo. Eles descobriram que 59 proteínas apresentaram mudanças significativas em abundância ao longo do tempo, e uma das cinco principais proteínas alteradas diferencialmente foi o IGF-1. O grupo placebo mostrou um declínio significativo do IGF-1 desde o início até um ano, mas esse declínio foi atenuado no grupo verapamil.

Outros descobriram que o IGF-1 sérico se correlaciona com a função residual das células beta, uma correlação que os investigadores da UAB também encontraram para o grupo do verapamil, medida pela retenção da capacidade de produzir insulina endógena pelas células beta localizadas nas ilhotas pancreáticas.

O sequenciamento de RNA de amostras de ilhotas pancreáticas humanas tratadas com ou sem verapamil mostrou que a expressão de quatro proteínas de ligação ao IGF foi significativamente diminuída pelo verapamil. Tal diminuição nas proteínas que se ligam ao IGF-1 deverá permitir que o IGF-1 interaja com o seu receptor de IGF-1. A ligação do IGF-1 ao receptor inicia a via de sinalização do IGF-1 que altera a expressão gênica dentro da célula beta. Como medida do aumento da sinalização, os investigadores descobriram que o verapamil activou o receptor IGF-1 e o seu efector a jusante, AKT, conforme medido pelo aumento da fosforilação de ambos.

Em contraste, em ilhotas humanas que foram tratadas com citocinas inflamatórias associadas ao diabetes tipo 1, bem como em ilhotas de um modelo de rato com diabetes tipo 1, os pesquisadores encontraram uma expressão significativamente aumentada da proteína 3 de ligação ao IGF, que é a mais abundante do IGF. família de proteínas de ligação. Estes resultados sugerem que a expressão das proteínas de ligação ao IGF nas ilhotas é regulada positivamente em condições de diabetes tipo 1.

A equipe de Shalev já havia demonstrado aumento da expressão de TXNIP nas células beta – uma proteína que promove a morte celular programada e a disfunção das células beta – durante o diabetes. A equipe também mostrou que o verapamil inibe a expressão das células beta do TXNIP, resultando em efeitos antidiabéticos benéficos. No estudo atual, os pesquisadores mostraram agora que a superexpressão do TXNIP humano aumentou significativamente a expressão da proteína 3 de ligação ao IGF, enquanto as ilhotas deficientes em TXNIP diminuíram a expressão da proteína 3 de ligação ao IGF. Receptor de IGF-1.

“Assim, nossos resultados revelam a sinalização do IGF-1 como outra via anteriormente não apreciada, afetada pelo verapamil e pelo TXNIP, que pode contribuir para os efeitos benéficos do verapamil no contexto do diabetes tipo 1”, disse Shalev.