LDL não é tudo, acaba com doenças cardíacas, ataques cardíacos e derrames

Apesar dos avanços no tratamento do colesterol alto, as doenças cardíacas continuam a ser a principal causa de morte nos EUA. Cientistas da Faculdade de Medicina de Wisconsin (MCW) estão investigando o papel de uma forma de colesterol chamada lipoproteína de densidade muito baixa – e suas descobertas podem levar a novas opções de tratamento no futuro.

A equipe de pesquisa é liderada por Ze Zheng, MBBS, Ph.D., professor assistente de medicina do MCW (endocrinologia e medicina molecular); co-líder do Programa de Aterosclerose, Trombose e Biologia Vascular do Centro Cardiovascular MCW; e investigador associado do Versiti Blood Research Institute. As descobertas da equipe foram publicadas recentemente em Ciênciaonde o Dr. Zheng atuou como autor sênior do artigo.

François Poulletier de la Salle isolou com sucesso o colesterol pela primeira vez de um cálculo biliar em 1769, quando seus pares acreditavam que o sangue continha apenas uma única proteína e nenhuma gordura. Os cientistas trabalharam arduamente para definir a sua fórmula e forma molecular e compreender melhor a sua ligação à acumulação de placas nos vasos sanguíneos e ao desenvolvimento de doenças cardíacas. A primeira estatina foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em 1987 para tratar pacientes com colesterol alto e reduzir o risco de sofrer ataques cardíacos e derrames. Em 2015, a FDA aprovou um novo tipo de medicamento, conhecido como inibidores da pró-proteína convertase subtilisina-kexina tipo 9, para dar aos cardiologistas outra ferramenta para pacientes cujos níveis de colesterol ainda são demasiado elevados após o tratamento apenas com estatinas.

No entanto, as doenças cardíacas ainda são a principal causa de morte nos EUA, de acordo com os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças, e o acidente vascular cerebral continua a ser um problema importante como a quinta principal causa de morte. Um ensaio clínico que acompanhou doentes a tomar inibidores da pró-proteína convertase subtilisina-kexina tipo 9 demonstrou um benefício, ao mesmo tempo que revelou uma oportunidade de melhoria, uma vez que a redução absoluta do risco foi considerada modesta em 1,5%.

“Está claro que há mais coisas acontecendo do que apenas as estatinas e esses novos medicamentos inibidores podem controlar”, diz o Dr. Zheng. “São necessárias mais terapias e, para obtê-las, precisamos de saber mais sobre outras fontes de risco de doenças cardíacas, especialmente ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais”.

Várias formas de colesterol circulam em nossa corrente sanguínea. O tipo comumente referido como “colesterol ruim” é transportado por uma proteína chamada apolipoproteína B (apoB), que forma partículas bem estruturadas com lipídios e proteínas. Essas partículas servem como veículos estáveis ​​para o transporte de lipídios como o colesterol na corrente sanguínea. Essas partículas ricas em lipídios incluem principalmente lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e lipoproteína de baixa densidade (LDL). Os medicamentos atuais para reduzir o colesterol reduzem os níveis de LDL. Embora evidências substanciais mostrem que é importante controlar o LDL, ele não é o único fator de risco para doenças cardíacas. Na verdade, as outras lipoproteínas do mesmo grupo do LDL não são muito reduzidas com os tratamentos disponíveis. Dr. Zheng e sua equipe estão investigando como reduzir os níveis de outros membros desta família de lipoproteínas, especialmente VLDL.

“Com minha experiência em metabolismo lipídico, verifiquei consistentemente os níveis lipídicos, mesmo durante estudos sobre lise de coágulos sanguíneos e como uma deficiência na capacidade do corpo de remover coágulos sanguíneos afeta o risco de bloqueios de vasos sanguíneos”, acrescenta o Dr. “Fiquei naturalmente curioso sobre isso e percebi que uma proteína que estava estudando pode afetar a quantidade de colesterol circulante”.

Em pesquisas anteriores, o Dr. Zheng ajudou a definir uma nova fonte celular dessa proteína, o ativador de plasminogênio do tipo tecidual (tPA), e seu papel na quebra de coágulos sanguíneos e na prevenção de bloqueios de vasos sanguíneos. Para compreender a sua potencial influência nos níveis de colesterol, a sua equipa utilizou uma técnica de edição genética para impedir que as células do fígado produzissem tPA em ratos propensos à formação de placas nos vasos sanguíneos. Os cientistas descobriram que os ratos desenvolveram aumento do colesterol lipoproteico nesta experiência e depois validaram as descobertas em estudos de acompanhamento utilizando células hepáticas humanas e um tipo de célula hepática de rato conhecida por produzir VLDL de uma forma semelhante às células hepáticas humanas. Com estes e outros resultados experimentais publicados na Science em setembro de 2023, a Dra. Zheng e sua equipe demonstraram um papel novo e importante: o tPA hepático influencia os níveis de colesterol no sangue, ao mesmo tempo que ressalta uma conexão significativa entre o fígado, o coração e os vasos sanguíneos.

“Depois de definir esse novo papel do tPA, voltamos nossa atenção para a questão de como ele altera os níveis de colesterol no sangue”, observa Wen Dai, MD, pesquisador do Versiti Blood Research Institute.

O fígado contribui para a maioria das lipoproteínas apoB “ruins” ao produzir VLDL. A equipe se concentrou em saber se e como o tPA impacta o processo de montagem do VLDL no fígado. A proteína microssomal de transferência de triglicerídeos (MTP) é necessária para a montagem do VLDL devido ao seu papel no transporte de lipídios para a apoB. Os cientistas determinaram que o tPA se liga à proteína apoB no mesmo local que o MTP. Quanto mais tPA estiver presente, menos oportunidades o MTP terá de se conectar com o apoB e catalisar a criação de novos VLDL. Se MTP é o quarterback tentando passar uma bola de futebol com colesterol para um recebedor aberto do apoB, então tPA é o cornerback que interrompe a jogada.

“Com base em nossa pesquisa anterior, sabíamos que também era fundamental observar o inibidor primário do tPA”, diz o Dr. Zheng.

Sabe-se que o inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1) bloqueia a atividade do tPA. Os cientistas também encontraram uma correlação entre os níveis de PAI-1 no sangue e o desenvolvimento de doenças devido à formação de placas e bloqueios nos vasos sanguíneos. A equipe descobriu que níveis mais elevados de PAI-1 reduziram a capacidade do tPA de se ligar às proteínas apoB, tornando o tPA menos eficaz na competição com o MTP para prevenir a produção de VLDL. Voltando à grelha biológica, o PAI-1 pode ser um receptor chamariz que distrai o tPA até que o MTP se conecte ao apoB para um grande ganho. A equipe estudou essa interação em seres humanos com uma mutação natural no gene que carrega o código do PAI-1. Os investigadores descobriram que estes indivíduos, como previsto, tinham níveis mais elevados de tPA e níveis mais baixos de LDL e VLDL do que indivíduos da mesma comunidade que não tinham a mesma mutação.

“Estamos investigando estratégias terapêuticas baseadas nessas descobertas em relação ao tPA, MTP e PAI-1”, observa o Dr. Zheng. “Acho que poderemos reduzir o risco cardiovascular residual que persistiu mesmo com o avanço do tratamento”.